Archivo - Jeringa médica primer plano con una vacuna. - MARIANVEJCIK/ ISTOCK - Archivo
MADRID, 16 Feb. (EUROPA PRESS) -
A lo largo de la última década, los científicos de la Universidad Northwestern (Estados Unidos) han descubierto un principio sorprendente en el diseño de vacunas: el rendimiento depende no sólo de los componentes de la vacuna, sino también de su estructura.
Tras comprobar este concepto en múltiples estudios, el equipo desarrolló vacunas terapéuticas contra el cáncer para abordar uno de los objetivos más complejos hasta la fecha: los tumores inducidos por el VPH. Ahora, en un nuevo estudio, los científicos han descubierto que modificar sistemáticamente la orientación y la ubicación de un único péptido dirigido al cáncer puede dar lugar a formulaciones que potencian la capacidad del sistema inmunitario para atacar los tumores. El estudio se publica en la revista 'Science Advances'.
El equipo diseñó inicialmente una vacuna como ácido nucleico esférico (SNA), una forma globular de ADN que penetra y estimula de forma natural las células inmunitarias, y reorganizó deliberadamente sus componentes de diversas maneras. Posteriormente, probaron cada versión en modelos animales humanizados de cáncer VPH positivo y en muestras de tumores de cabeza y cuello derivadas de pacientes.
Un diseño de vacuna superó sistemáticamente a los demás: redujo los tumores, prolongó la supervivencia animal y generó un mayor número de linfocitos T altamente activos que eliminan el cáncer. Los resultados muestran cómo un cambio sutil en la disposición de los componentes puede determinar si una nanovacuna terapéutica activa débilmente el sistema inmunitario o genera una respuesta destructora de tumores de gran potencia.
Esta idea de que la estructura desempeña un papel clave en la potencia de las vacunas sustenta el campo emergente de la 'nanomedicina estructura'*, término acuñado por Chad A. Mirkin, pionero de la nanomedicina en Northwestern. Este campo se define por los SNA, también inventados por Mirkin.
"Existen miles de variables en los medicamentos complejos y de gran tamaño que definen las vacunas", expone Mirkin, quien dirigió el estudio. "La promesa de la nanomedicina estructural reside en poder identificar, entre la multitud de posibilidades, las configuraciones que ofrecen la mayor eficacia y la menor toxicidad. En otras palabras, podemos desarrollar mejores medicamentos desde cero".
En los enfoques convencionales para el diseño de vacunas, los investigadores se han basado principalmente en la mezcla de componentes clave. Las inmunoterapias típicas contra el cáncer, por ejemplo, consisten en una o más moléculas de células tumorales (llamadas antígenos) emparejadas con una molécula (llamada adyuvante) que estimula el sistema inmunitario. Los médicos mezclan el antígeno y el adyuvante en un cóctel y luego inyectan la mezcla a un paciente Mirkin llama a esto el "enfoque blender", en el que los componentes están completamente desestructurados.
"Si observamos la evolución de los medicamentos en las últimas décadas, hemos pasado de moléculas pequeñas bien definidas a medicamentos más complejos pero menos estructurados", narra Mirkin. "Las vacunas contra la COVID-19 son un excelente ejemplo: no hay dos partículas iguales. Si bien son muy impresionantes y extremadamente útiles, podemos mejorar, y para crear las vacunas contra el cáncer más eficaces, tendremos que hacerlo".
En el laboratorio de Mirkin, se descubrió que el enfoque de la nanomedicina estructural permite organizar deliberadamente antígenos y adyuvantes en configuraciones óptimas. Al estructurarse adecuadamente, estos mismos componentes presentan una mayor eficacia y una menor toxicidad en comparación con las versiones no estructuradas.
Mirkin y su equipo ya han aplicado el enfoque de la nanomedicina estructural al desarrollo de vacunas de SNA para diversos tipos de cáncer, como el melanoma, el cáncer de mama triple negativo, el cáncer de colon, el cáncer de próstata y el carcinoma de células de Merkel. Todas han demostrado resultados prometedores en modelos preclínicos, y siete fármacos de SNA ya han iniciado ensayos clínicos en humanos para diversas enfermedades. Los SNA también forman parte de más de 1.000 productos comerciales.
En el nuevo estudio, el equipo de Mirkin se centró en los cánceres causados ??por el VPH, o virus del papiloma humano. El VPH causa la mayoría de los cánceres de cuello uterino y una proporción cada vez mayor de cánceres de cabeza y cuello. Si bien las vacunas contra el VPH existentes pueden prevenir la infección viral, no ayudan a los pacientes a combatir el cáncer una vez que ya se ha desarrollado.
Para abordar esta deficiencia, los científicos diseñaron múltiples vacunas terapéuticas que entrenan la defensa más potente del sistema inmunitario -los linfocitos T CD8 "asesinos"- para reconocer y destruir las células cancerosas positivas al VPH. Cada partícula de la vacuna contiene un núcleo lipídico a escala nanométrica, ADN inmunoactivador y un fragmento corto de una proteína del VPH ya presente en las células tumorales.
Todas las versiones de la vacuna contenían los mismos ingredientes. La única diferencia residía en la ubicación y orientación del fragmento peptídico derivado del VPH, o antígeno. El equipo probó tres diseños: uno que ocultaba el fragmento anticancerígeno dentro de la nanopartícula y dos donde se fijaba a la superficie de la partícula. En los diseños de superficie, el fragmento se fijaba a través de sus diferentes extremos (conocidos como el extremo N-terminal y el extremo C-terminal), un sutil cambio de orientación que puede influir en su procesamiento por parte de las células inmunitarias.
En comparación con las otras versiones, la vacuna que mostraba el antígeno en la superficie de la partícula (fijado a través de su extremo N-terminal) desencadenó un ataque inmunitario mucho más potente. Los linfocitos T citotóxicos produjeron hasta ocho veces más interferón gamma, una señal antitumoral clave. Estos linfocitos T fueron mucho más eficaces para eliminar las células cancerosas VPH-positivas. En modelos humanizados de cáncer VPH-positivo en ratones, el crecimiento tumoral se ralentizó significativamente. En muestras tumorales de pacientes con cáncer VPH-positivo, la vacuna eliminó dos o tres veces más células cancerosas.
De cara al futuro, los investigadores quieren revisar vacunas anteriores que inicialmente parecían prometedoras, pero que no lograron generar respuestas inmunitarias suficientemente fuertes en los pacientes. Al demostrar que la arquitectura a nanoescala impulsa la potencia inmunitaria, el trabajo de Mirkin proporciona una guía para diseñar vacunas terapéuticas más eficaces para muchos tipos de cáncer basadas en componentes conocidos, acelerando el desarrollo terapéutico y reduciendo su coste.
Mirkin también prevé que la inteligencia artificial desempeñará un papel crucial en el futuro del diseño de vacunas. Los algoritmos de aprendizaje automático podrían analizar rápidamente las casi infinitas combinaciones de componentes para identificar las estructuras más eficaces.
