MADRID, 15 Oct. (EUROPA PRESS) -
La combinación de una terapia epigenética con un anticuerpo anti-PD-1, que utiliza la respuesta natural del cuerpo a las infecciones virales, mostró resultados prometedores en pacientes con linfoma de células T/asesinas naturales (R/R NKTL) recidivante o refractario, un cáncer raro y agresivo con opciones de tratamiento limitadas, según un trabajo de investigadores principales del Laboratorio Estatal Clave de Oncología en el Sur de China en el Centro Oncológico de la Universidad Sun Yat-sen (China).
El trabajo se publica en 'Cancer Discovery', una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR).
"El linfoma no Hodgkin (NKTL) R/R es un subtipo poco común que actualmente no cuenta con una estrategia de tratamiento estándar", expone Jing Tan de la Universidad Sun Yat-sen. La terapia anti-PD-1, que implica ayudar al sistema inmunitario a encontrar y atacar mejor las células cancerosas, ha demostrado ser prometedora para el tratamiento del NKTL R/R, pero muchos pacientes no responden o desarrollan resistencia.
Los inhibidores de la ADN metiltransferasa (DNMT) son fármacos enzimáticos modificadores epigenéticos que pueden activar genes silenciados llamados elementos retrovirales endógenos, según Choon Kiat Ong, investigador principal del Laboratorio de Investigación Traslacional de Linfoma en la División de Investigación Celular y Molecular del Centro Nacional del Cáncer de Singapur (Singapur).
Estos elementos son remanentes de antiguas infecciones virales, ahora incrustados en el genoma humano, y al activarse, ponen al sistema inmunitario en alerta máxima, un proceso denominado "mimetismo viral", explica. "Planteamos la hipótesis de que los inhibidores de la DNMT podrían desencadenar el mimetismo viral y convertir un tumor 'frío' en 'caliente', restaurando así la sensibilidad de los NKTL a la terapia anti-PD-1", detalla Ong.
Tan y colaboradores realizaron un análisis retrospectivo de 21 pacientes con NKTL R/R que inicialmente respondieron a la terapia anti-PD-1, pero posteriormente experimentaron recurrencia de la enfermedad. Los investigadores trataron a estos pacientes con una combinación de sintilimab, un inhibidor de PD-1, y decitabina o azacitidina, ambos inhibidores de la DNMT. También se desarrollaron modelos murinos preclínicos para estudiar los mecanismos de resistencia y respuesta.
De los 21 pacientes, 10 presentaron remisión completa y cuatro una respuesta parcial tras el tratamiento con la combinación. La tasa de supervivencia global a dos años fue del 50,2%. Los datos preclínicos mostraron que los inhibidores de la DNMT revirtieron la resistencia inmunitaria mediante la desmetilación (activación) de elementos retrovirales endógenos. Tan y colaboradores demostraron que esta activación provocó una respuesta inmunitaria a través de un mecanismo específico denominado vía de señalización del interferón tipo 1, que atrae a los linfocitos T CD8 positivos al tumor, haciéndolo vulnerable a ataques.
"Esta nueva terapia logra una mediana de supervivencia global significativamente mejorada, en comparación con el parámetro de referencia de tres meses para pacientes cuya enfermedad ha progresado después del tratamiento anti-PD-1, y esta terapia combinada podría ser potencialmente curativa para un subgrupo de pacientes que experimentan recurrencia", subraya Huang. "Nuestro estudio destaca la utilidad de los inhibidores de DNMT para activar la respuesta inmunitaria mediante mimetismo viral", añade Huang. "Esta terapia combinada ofrece una opción científicamente validada y de acceso inmediato que podría mejorar significativamente la supervivencia de los pacientes con NKTL R/R", apunta.
Este hallazgo es consistente con estudios previos sobre otros tipos de cáncer que sugieren que la respuesta de mimetismo viral presenta una estrategia prometedora para mejorar la efectividad de la inmunoterapia administrada a los tumores, señala Tan.
Una limitación de este estudio es su naturaleza retrospectiva y el pequeño tamaño de la muestra, lo que podría introducir un sesgo de selección, lo que limitaría la aplicabilidad de sus hallazgos a una población más amplia. Otra limitación es la rareza de los NKTL y el diseño retrospectivo, que limita la capacidad de los investigadores para obtener suficiente tejido tumoral para un perfil y análisis exhaustivos.
Además, aunque el modelo preclínico utilizado en el estudio demostró que la resistencia adquirida al tratamiento anti-PD-1 se asociaba con las características típicas de los tumores "fríos", en este estudio no se investigaron las características exactas del microambiente tumoral en pacientes con NKTL.
