Archivo - Vacuna de ARNm de nanopartículas lipídicas - DR_MICROBE/ ISTOCK - Archivo
MADRID, 18 Dic. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ), el Instituto HI-STEM (ambos en Alemanía) y el Instituto Broad (Estados Unidos) han demostrado que la tecnología de ARNm puede utilizarse para transformar el hígado de ratones en una fuente temporal de importantes factores reguladores del sistema inmunitario que se pierden de forma natural durante el envejecimiento.
Tal y como se recoge en 'Nature', esta tecnología restaura la formación de nuevas células inmunitarias, lo que permite a los animales mayores desarrollar de nuevo respuestas inmunitarias robustas y combatir eficazmente los tumores.
Con la edad, el sistema inmunitario pierde su poder: las defensas del cuerpo contra las infecciones se debilitan, las células tumorales proliferan y las vacunas pierden eficacia. La causa subyacente es la involución del timo. Este pequeño órgano, ubicado encima del corazón, es responsable de la maduración de los linfocitos T en los jóvenes.
Con el deterioro del timo asociado a la edad, la cantidad de linfocitos T disminuye, el repertorio de antígenos que reconocen se reduce y la respuesta inmunitaria se debilita en general.
"Ya se han hecho muchos esfuerzos para detener o revertir la involución del timo relacionada con la edad, desafortunadamente, sin mucho éxito hasta la fecha", explica Mirco Friedrich (DKFZ, HI-STEM, Instituto Broad). Junto con sus colaboradores del Instituto Broad, Friedrich desarrolló un enfoque completamente novedoso para rejuvenecer el sistema inmunitario envejecido.
Los investigadores primero investigaron qué señales de maduración faltan en el sistema inmunitario en la vejez. Mediante análisis complejos de células individuales, descubrieron que tres vías de señalización importantes, en particular, disminuyen con la edad: la señalización Notch, el ligando FLT3 y la interleucina-7. Las tres son cruciales para la maduración de los linfocitos T jóvenes en el timo y para la función de las células inmunitarias centrales.
Después, el equipo desarrolló una combinación de tres moléculas de ARNm que codifican estos tres factores de señalización. Empaquetadas en diminutas gotas de grasa ('nanopartículas lipídicas'), las moléculas de ARNm entran en las células hepáticas de los ratones. Allí, producen precisamente las proteínas que faltan en el sistema inmunitario en proceso de envejecimiento.
Esta terapia tiene efectos drásticos: los ratones mayores vuelven a producir más linfocitos T jóvenes e ingenuos, lo que les permite defenderse mucho mejor de nuevos patógenos. Al mismo tiempo, mejoran las funciones de otros dos actores importantes del sistema inmunitario, las células dendríticas y los linfocitos B, que suelen perder actividad con la edad. Las mejoras inmunológicas se reflejan directamente en la capacidad de respuesta a las vacunas, un efecto que correspondió a un rejuvenecimiento de la respuesta vacunal de varios meses en el estudio, lo que representa una mejora significativa dada la corta esperanza de vida de los ratones.
Según los investigadores, el efecto sobre los tumores también es notable. Tras el tratamiento con ARNm, más células T CD8+ que combaten los tumores volvieron a invadir el tejido, y los animales respondieron significativamente mejor a inmunoterapias como los inhibidores de puntos de control. Se sabe que esta terapia es menos eficaz en pacientes mayores que en los más jóvenes. En modelos de melanoma particularmente agresivos, incluso se logró suprimir completamente los tumores, un resultado que no se observó en ratones mayores no tratados.
Los investigadores diseñaron deliberadamente el efecto de la terapia de ARNm para que fuera temporal. El ARNm solo se convierte en proteínas en el hígado durante un breve periodo, y los factores de señalización producidos desaparecen al cabo de un tiempo. Esto permite dosificar el efecto con precisión y minimizar el riesgo de cambios imprevistos a largo plazo. No se observaron indicios de autoinmunidad ni hepatotoxicidad.
Los resultados abren una nueva perspectiva: en lugar de reparar directamente la contracción y el deterioro funcional del timo relacionados con la edad, las importantes señales de maduración para el sistema inmunitario pueden generarse simplemente en otra zona accesible del cuerpo. El hígado es especialmente adecuado para este propósito, ya que libera de forma natural grandes cantidades de proteínas al torrente sanguíneo y su capacidad de síntesis se mantiene prácticamente intacta incluso en la vejez.
Los autores ven un gran potencial en este enfoque versátil, que puede ampliarse con flexibilidad. Por ejemplo, es concebible que en el futuro se puedan reemplazar otros factores que se pierden durante el envejecimiento y que contribuyen al deterioro de la función inmunitaria.
