MADRID, 13 May. (EUROPA PRESS) -
Dentro de cada célula humana, el ADN no solo contiene la información genética: también está cuidadosamente organizado en el espacio como si fuera una estructura viva en constante movimiento. Ahora, un nuevo estudio ha identificado una regla clave que determina cómo se colocan los genes dentro del núcleo y qué ocurre cuando ese equilibrio se altera.
Investigadores de la Facultad de Medicina Raymond y Ruth Perelman de la Universidad de Pensilvania, en Estados Unidos, han descubierto una regla fundamental que rige la organización física de los genes dentro del núcleo celular y cómo las alteraciones en dicha organización pueden contribuir a enfermedades humanas.
En concreto, que el equilibrio entre la actividad genética y la maquinaria celular que pliega y organiza el ADN determina si los genes se desplazan hacia la periferia del núcleo, donde suelen quedar silenciados.
En el estudio, publicado en 'Molecular Cell', el equipo multidisciplinario demuestra que este mecanismo se ve alterado en la ataxia de Friedreich (FRDA), un trastorno neurodegenerativo y cardíaco hereditario poco común, y que restablecer este equilibrio puede restaurar parcialmente la actividad del gen causante de la enfermedad.
"Este trabajo demuestra que no se trata de una disyuntiva. La actividad genética y la maquinaria que pliega el ADN trabajan conjuntamente como diales ajustables para determinar dónde se ubican los genes dentro del núcleo y si pueden funcionar correctamente", confrma Rajan Jain, profesor asociado de investigación cardiovascular y autor principal del estudio.
UN HALLAZGO QUE ABRE LA PUERTA A NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS
Dentro del núcleo de cada célula, el ADN no se encuentra empaquetado al azar. En cambio, los cromosomas están cuidadosamente organizados en un espacio tridimensional. Los genes ubicados cerca de la lámina nuclear (una estructura de soporte que recubre el borde interno del núcleo) suelen ser menos activos, mientras que los genes situados más hacia el interior del núcleo tienen mayor probabilidad de activarse. Durante años, los científicos observaron este patrón, pero no estaba claro si la actividad génica controla la ubicación, o viceversa.
Los investigadores se centraron en dos procesos clave: la transcripción, que es cómo se lee un gen para producir ARN, y la cohesina, un complejo proteico que ayuda a organizar el ADN plegándolo en bucles y uniendo diferentes partes del genoma en un espacio tridimensional.
Mediante herramientas basadas en CRISPR, el equipo demostró que la disminución de la transcripción provocaba que ciertos genes se desplazaran hacia el borde nuclear, una región asociada con el silenciamiento génico. Al mismo tiempo, la hiperactividad de la cohesina (que organiza el ADN en lugares incorrectos del núcleo) empujaba los genes hacia los bordes exteriores del núcleo y los inactivaba. Los investigadores descubrieron que restaurar la transcripción y reducir la actividad de la cohesina podía atraer los genes de vuelta hacia el interior del núcleo y reactivar su expresión.
Los investigadores describen esta interacción como un "reostato", similar a un regulador de intensidad, que ajusta continuamente la posición y la actividad de los genes en lugar de activarlos o desactivarlos estrictamente.
El equipo eligió la ataxia de Friedreich como modelo de enfermedad porque su causa principal implica la inactivación inusual de un único gen bien estudiado: FXN, que codifica la proteína frataxina. En las personas con ataxia de Friedreich, una secuencia repetida de ADN dentro del gen FXN interfiere con la actividad génica, lo que reduce drásticamente los niveles de frataxina y provoca síntomas neurológicos y cardíacos devastadores.
Cuando el equipo examinó el gen FXN en células de pacientes con ataxia de Friedreich (FRDA), lo encontraron con mayor frecuencia en el borde nuclear, una ubicación anómala que, según creían, podría reforzar su baja actividad génica. Redujeron la cohesina en las células de FRDA y el gen FXN se desplazó del borde nuclear hacia el interior. Este cambio se acompañó de un aumento significativo en los niveles de FXN , a pesar de que la mutación de ADN subyacente persistía. "Estos resultados sugieren que el silenciamiento génico en la ataxia de Friedreich se ve reforzado por la ubicación del gen en el núcleo", comenta Ashley Karnay, doctora en Medicina Cardiovascular y Biología Celular y del Desarrollo, y autora principal del estudio. "Al modificar esa posición, podemos restaurar parcialmente la actividad del gen FXN en las células afectadas".
Si bien los hallazgos son preliminares y no constituyen un tratamiento, señalan que la organización del genoma en sí misma contribuye a la enfermedad y plantean la interesante posibilidad de que futuras terapias puedan funcionar cambiando la forma en que el ADN se organiza dentro del núcleo.
