MADRID, 31 Oct. (EUROPA PRESS) -
Uno de los mayores desafíos en el tratamiento del cáncer es la quimiorresistencia: los tumores que inicialmente responden bien a la quimioterapia se vuelven resistentes con el tiempo. Cuando esto sucede, las opciones de tratamiento suelen ser limitadas.
Un equipo de investigación del Istituto di Ricerca Genetica e Biomedica (IRGB) de Italia, ha descubierto un mecanismo mediante el cual los tumores con deficiencia de BRCA2 desarrollan esta resistencia. Sus resultados se publican en 'Science'.
LA RESISTENCIA QUE DESAFÍA LA QUIMIOTERAPIA
El equipo de investigación liderado por Arnab Ray Chaudhuri descubrió que las proteínas BRCA2 y FIGNL1 parecen tener una función distinta a la que se suponía. "Estos hallazgos cambian el paradigma", destaca Ray Chaudhuri. El equipo también identificó maneras de revertir o prevenir la resistencia.
La proteína BRCA2 desempeña un papel crucial en la reparación de roturas tóxicas de doble cadena en el ADN mediante un proceso denominado recombinación homóloga (RH). En las personas con una mutación en el gen BRCA2, este mecanismo no funciona correctamente, lo que provoca roturas que no se reparan y, por consiguiente, daños en el ADN, con el consiguiente riesgo significativamente mayor de padecer cáncer de mama, ovario o próstata.
Para tratar tumores con mutación BRCA2, se suelen utilizar quimioterapias dirigidas, como los inhibidores de PARP. Este tipo de quimioterapia bloquea otro mecanismo de reparación del ADN: la reparación de cadena sencilla. Dado que las células cancerosas que carecen de BRCA2 no pueden reparar las roturas del ADN mediante recombinación homóloga (HR), dependen de esta vía alternativa para sobrevivir. Al bloquear dicha vía, las células cancerosas mueren.
NUEVAS ESPERANZAS PARA PACIENTES CON TUMORES RESISTENTES
Sin embargo, los tumores con mutación en BRCA2 pueden eludir esta estrategia. A menudo, tras varios meses o años, dejan de responder a la quimioterapia. Las investigaciones han demostrado que las células cancerosas con deficiencia de BRCA2 a veces logran restaurar el mecanismo de recombinación homóloga (HR). Esto les permite reparar el ADN y sobrevivir. Hasta ahora, era un misterio cómo era posible. "Los hallazgos arrojan nueva luz sobre el papel de BRCA2 en el proceso de recombinación homóloga. No obstante, durante casi 25 años, se creyó que BRCA2 era el factor más importante para la unión de RAD51 al ADN dañado, pero parece que esa no es toda la historia".
Sin embargo, ahora se sabe que la función de BRCA2 resulta ser más compleja. En las células sanas, BRCA2 y FIGNL1 colaboran para mantener el equilibrio: BRCA2 ayuda a RAD51 a unirse al ADN, mientras que FIGNL1 lo elimina. Juntos, regulan con precisión la cantidad de RAD51 necesaria para reparar el daño en el ADN.
Sin la regulación de BRCA2 y FIGNL1, RAD51 necesita la ayuda de otro complejo proteico para realizar la recombinación homóloga: MMS22L-TONSL. El equipo descubrió que este complejo actúa como un sistema de respaldo. En ausencia de BRCA2 y FIGNL1, asume su función y garantiza la presencia de suficiente RAD51 en el ADN.
Este último descubrimiento tiene importantes implicaciones para el tratamiento de tumores con mutación BRCA2. Los tumores que se vuelven resistentes a la quimioterapia utilizan la vía MMS22L-TONSL para sobrevivir. Pero si se bloquea MMS22L-TONSL, todo el mecanismo colapsa. Al atacar este complejo proteico, los tumores podrían volver a ser sensibles a la quimioterapia. Esto abre nuevas posibilidades para terapias dirigidas a pacientes con tumores BRCA2 resistentes.
