GRANADA 7 Oct. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Centro Pfizer-Universidad de Granada (UGR)-Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica (Genyo) han logrado eliminar de manera directa del ADN tumoral las mutaciones más frecuentes del gen KRAS, considerado durante décadas un objetivo "intocable" en oncología. La estrategia, probada en modelos preclínicos de cáncer de pulmón, supera a algunos de los fármacos actuales en casos resistentes y abre la puerta a terapias más duraderas y personalizadas.
El de pulmón, según han indicado estos investigadores en una nota de prensa, sigue siendo la primera causa de muerte por cáncer en el mundo. Cada año se diagnostican más de 30.000 nuevos casos en España y, a pesar de los avances terapéuticos, la supervivencia a cinco años apenas supera el 20 por ciento. El problema es doble: los tumores suelen detectarse en fases avanzadas y, cuando se aplican tratamientos dirigidos, la mayoría pierde eficacia con rapidez "debido a la aparición de resistencias".
Uno de los culpables principales es el gen KRAS, que actúa como un interruptor molecular encargado de indicar a las células cuándo deben crecer y dividirse. Cuando sufre mutaciones, ese interruptor queda atascado en la posición de "encendido", provocando una proliferación descontrolada. El resultado son tumores agresivos y con muy mal pronóstico. Aproximadamente un tercio de los pacientes con adenocarcinoma --un tipo de cáncer que empieza en las células glandulares-- de pulmón presentan alteraciones en este gen.
Durante décadas, KRAS ha sido conocido como un "gen intocable". Numerosos intentos de bloquear su función fracasaron, y durante años se convirtió en el paradigma de los oncogenes imposibles de atacar. El panorama cambió en 2021, cuando la FDA (siglas en inglés de la agencia federal de Estados Unidos responsable de proteger la salud pública) aprobó sotorasib, el primer inhibidor dirigido contra la mutación KRAS G12C. Aunque el avance fue histórico, pronto se evidenció, según los expertos de Genyo, que no era la solución definitiva: muchos pacientes no responden al tratamiento y otros desarrollan resistencia en cuestión de meses.
Un grupo de investigación multidisciplinar liderado por Pedro P. Medina, profesor de la UGR e investigador en Genyo, decidió explorar un camino más radical. "En lugar de bloquear la proteína ya fabricada por la célula, nos planteamos eliminar la mutación en su origen genético. Así el tumor pierde la base de su crecimiento", ha explicado.
El estudio, publicado en la revista científica Nature Communications, describe cómo los investigadores han utilizado una versión de gran fidelidad del sistema de edición genética CRISPR-Cas9 conocida como HiFi-Cas9. Esta herramienta permite cortar el ADN con una precisión superior, reduciendo al mínimo los errores fuera de lugar que podrían dañar genes sanos.
Los científicos diseñaron guías moleculares capaces de identificar con exactitud las variantes mutadas KRAS G12C y G12D, distinguiéndolas de la versión normal del gen. El reto era eliminar únicamente las copias defectuosas y dejar intactas las funcionales. "Lo novedoso de nuestra aproximación es que logramos inactivar de forma precisa y programable el interruptor genético del tumor, atacándolo de forma específica sin afectar a las células sanas", ha señalado Medina.
La estrategia fue validada en diferentes escenarios experimentales. Primero, en cultivos celulares bidimensionales y tridimensionales, donde la edición genética redujo drásticamente la viabilidad de las células tumorales portadoras de KRAS mutado. Después, en organoides derivados de pacientes, pequeños minitumores cultivados en laboratorio que reproducen muchas de las características del cáncer real. En todos los casos, la proliferación celular disminuyó de forma notable.
El equipo fue más allá y probó la técnica en xenoinjertos de pacientes en ratón, un modelo considerado más realista. Allí, la edición con HiFi-Cas9 frenó de manera significativa el crecimiento tumoral. En algunos casos, la eficacia fue incluso superior a la de sotorasib. Lo más llamativo es que también funcionó en tumores previamente resistentes al fármaco. "Esto sugiere que CRISPR puede superar algunos de los mecanismos de resistencia que limitan los tratamientos actuales", ha resaltado el doctor Medina.
La diferencia esencial con los inhibidores clásicos es que CRISPR no bloquea la proteína después de su síntesis, sino que impide directamente su producción. De este modo, el tumor pierde la mutación que le confiere un crecimiento acelerado. Esta intervención más profunda podría "explicar por qué la estrategia mantiene su eficacia en contextos donde los fármacos dejan de funcionar".
Pese a estos resultados, los autores advierten que todavía se trata de una prueba de concepto. El mayor desafío es según han agregado "encontrar un método seguro y eficiente para llevar las herramientas de edición genética hasta las células tumorales dentro del organismo humano". En este estudio se emplearon partículas virales como vehículos, pero esta tecnología necesita optimizarse antes de que pueda considerarse en ensayos clínicos.
"Es fundamental remarcar que no estamos hablando de una terapia lista para los pacientes. Aún hay que resolver cómo administrar de manera eficiente estas herramientas y asegurar su seguridad a largo plazo", ha apuntado el doctor Medina. KRAS no solo impulsa el cáncer de pulmón, también está implicado en tumores de páncreas y colon, entre los más letales y de peor pronóstico. Si la dependencia de las células tumorales a estas mutaciones --lo que los científicos denominan "adicción tumoral"-- puede aprovecharse como vulnerabilidad, la estrategia podría extenderse a un espectro más amplio de neoplasias.
Además, el trabajo abre una vía para explorar cómo KRAS contribuye a la evasión del sistema inmunitario. Algunos indicios sugieren que eliminar esta mutación podría mejorar la eficacia de las inmunoterapias, aunque este aspecto aún debe confirmarse. La edición genética con HiFi-Cas9 representa un cambio de paradigma. No se trata de bloquear síntomas, sino de "corregir directamente el error genético que origina la enfermedad". En la práctica, supone avanzar hacia terapias más precisas, duraderas y personalizadas.
MEDICINA DE PRECISIÓN
"Lo que demostramos es que podemos apagar, de manera precisa y programable, la malignidad de genes clave que alimentan a los tumores. Esta terapia experimental podría inspirar el desarrollo de tratamientos mucho más personalizados de la medicina del futuro", ha resumido Medina.
El proyecto ha sido posible gracias a la colaboración de múltiples instituciones: la UGR, el centro Genyo, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas y el Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid (Irene Ferrer y Luis Paz-Ares), el Hospital General Universitario de Valencia y la Universitat Politècnica de València (Eloisa Jantus-Lewintre).
La investigación contó con financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer, el Ministerio de Ciencia e Innovación y la Junta de Andalucía. El camino hasta que esta estrategia pueda aplicarse en pacientes aún es largo, según han reseñado los autores. Se necesitarán años de desarrollo tecnológico y validación clínica.
Sin embargo, "el estudio marca un hito al demostrar que es posible eliminar mutaciones clave directamente del ADN tumoral. En un campo donde los avances suelen llegar en pequeñas dosis, esta aproximación representa un salto conceptual que podría redefinir la manera de abordar ciertos cánceres". "Que hayamos podido avanzar esta terapia a modelos in vivo, nos da confianza en que las herramientas de edición genética podrán convertirse en terapias reales en el futuro", ha concluido Medina.
