Archivo - Hígado - GETTY IMAGES/ISTOCKPHOTO / MAGICMINE - Archivo
MADRID, 19 Oct. (EUROPA PRESS) -
La enfermedad hepática metabólica relacionada con la obesidad afecta a cientos de millones de personas en todo el mundo, pero solo una pequeña fracción de esos hígados desarrolla cicatrices, se inflama y, finalmente, falla. Ahora, investigadores de la Universidad de Utah (Estados Unidos) han identificado una proteína, EFHD1, que parece impulsar esta transición al desencadenar una respuesta inmunitaria antiviral anómala.
Los investigadores, que publican sus resultados se publican en la revista 'Journal of Clinical Investigation', demostraron que bloquear la proteína puede proteger contra el daño hepático en células humanas y modelos de ratón, incluso con una dieta rica en grasas, lo que abre el camino a terapias para prevenir el daño hepático.
"Esta investigación podría ayudar a las personas al identificar nuevas vías biológicas que pueden ser atacadas con fármacos para prevenir enfermedades hepáticas, limitando el daño que la acumulación de grasa causa al hígado. Esto les da a las personas más tiempo para realizar cambios difíciles en su estilo de vida", detalla David Eberhardt, doctor en medicina interna, investigador postdoctoral en University of Utah Health y primer autor del estudio.
QUÉ DETERMINA QUE EL HÍGADO GRASO LLEGUE A SUFRIR LESIONES
Investigaciones previas habían vinculado previamente el gen EFHD1 con lesiones similares a un infarto en ratones, y otros grupos habían descubierto que, en humanos, las variantes genéticas que aumentan el EFHD1 se asociaban consistentemente con daño hepático, pero no con la acumulación de exceso de grasa en el hígado en sí. La mayoría de los genes relacionados con la enfermedad hepática metabólica asociada a la obesidad afectan el metabolismo de los lípidos. El EFHD1 era diferente, lo que sugiere una vía distinta que determina si un hígado graso llega a dañarse.
"La cantidad de lípidos en sí misma no es el único factor que causa la lesión; ese umbral varía mucho. Centrarse en el metabolismo de las grasas ha dado lugar a muchos avances clínicos, y creemos que analizar qué es lo que realmente causa la lesión aportará beneficios igualmente importantes", apuntan los investigadores.
Para descubrir la función de EFHD1, los investigadores examinaron ratones modificados genéticamente para carecer de esta proteína. En los ratones sin EFHD1, las mitocondrias del hígado aparecían estiradas formando largas hebras parecidas a espaguetis, en lugar de su forma compacta habitual de frijol.
Mediante pruebas bioquímicas y de imagen, el equipo descubrió que la proteína EFHD1 une las mitocondrias a un orgánulo cercano llamado retículo endoplasmático y ayuda a desencadenar la división mitocondrial. Las mitocondrias que carecen de EFHD1 son tan largas y delgadas porque no se dividen con tanta frecuencia.
Por otro lado, cuando se alimenta a ratones con una dieta rica en grasas y azúcares que provoca daño hepático, el exceso de lípidos eleva los niveles de EFHD1, lo que hace que las mitocondrias se dividan tanto que comienzan a liberar su contenido al resto de la célula. Este contenido incluye ARN de doble cadena, que también puede aparecer en el cuerpo celular si la célula ha sido infectada por ciertos virus, como el de la hepatitis C. Al detectar el ARN mitocondrial de doble cadena en el citoplasma, la célula activa una vía de defensa antiviral.
"Es casi como si la obesidad hiciera que el hígado pensara que está siendo atacado por un virus", plantean los autores.
BLOQUEAR EFHD1 REDUJO LA INFLAMACIÓN Y LA CICATRIZACIÓN EN LOS MODELOS ESTUDIADOS
Esa respuesta de estrés antiviral, destinada a prevenir la replicación viral en las células infectadas, desactiva las células hepáticas sanas pero debilitadas, empeorando la lesión. Cuando los investigadores bloquearon o redujeron los niveles de EFHD1, los indicadores de inflamación y cicatrización hepática disminuyeron entre un 30 y un 60%, tanto en modelos de daño hepático en ratones inducidos por la dieta como por fármacos, así como en organoides hepáticos humanos.
Los fármacos actuales para la enfermedad hepática metabólica relacionada con la obesidad se centran principalmente en el metabolismo lipídico y, con frecuencia, solo resuelven parcialmente el daño hepático. Los investigadores consideran que EFHD1 es una diana complementaria para nuevas terapias.
Actualmente, el equipo de investigación trabaja en el desarrollo de terapias para disminuir los niveles de EFHD1, basándose en un trabajo protegido por una patente presentada por la universidad.
Resulta tranquilizador que los ratones modificados genéticamente para carecer de EFHD1 presenten niveles normales de actividad, aumento de peso y otros indicadores metabólicos, lo que sugiere que los tratamientos que bloquean EFHD1 tendrían pocos efectos secundarios.
Futuros estudios explorarán si la misma vía metabólica provoca lesiones en enfermedades metabólicas del corazón y otros órganos, y si también contribuye al daño hepático relacionado con el alcohol.
