Archivo - La ataxia de Friedreich - UNIVERSIDAD DE TUFTS - Archivo
MADRID, 16 Dic. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Mass General Brigham y del Broad Institute (Estados Unidos) han descubierto un posible objetivo farmacológico para el trastorno mitocondrial conocido como ataxia de Friedreich, lo que sugiere un camino para el desarrollo de nuevos medicamentos en enfermedades raras genéticas. Sus hallazgos se publican en 'Nature'.
La ataxia de Friedreich (AF) es un trastorno genético poco común pero devastador. Quienes la padecen suelen ser diagnosticados entre los 5 y los 15 años de edad y viven solo hasta los 30 o 40 años. No existe un tratamiento ampliamente aprobado que modifique la enfermedad, y las terapias existentes podrían no ser efectivas para todos los pacientes.
EL RETO DE LA ATAXIA DE FRIEDREICH Y LA BÚSQUEDA DE NUEVAS SOLUCIONES
En este contexto los investigadores del Hospital General Brigham de Massachusetts y del Instituto Broad, que buscan mejores terapias farmacológicas para mejorar los resultados, describen un modificador genético de la enfermedad, un hallazgo clave que señala el camino hacia un nuevo tratamiento.
Tradicionalmente, los expertos utilizan algunos de los organismos modelo más sencillos, pero importantes, para comprender y tratar la Ataxia de Friedreich (AAF). Esta afección se produce debido a la pérdida de una proteína mitocondrial clave, la frataxina, que forma parte de la maquinaria proteica que produce cofactores esenciales llamados grupos de hierro y azufre. En trabajos anteriores, se demostró que respirar con poco oxígeno (hipoxia) puede recuperar parcialmente la pérdida de frataxina en células humanas, gusanos y ratones.
CÓMO LA GENÉTICA Y LOS MODELOS EXPERIMENTALES REVELAN NUEVAS PISTAS
"En este artículo, en lugar de intentar utilizar la hipoxia como terapia para ralentizar o posponer la enfermedad, simplemente la usamos como una estrategia. La empleamos como herramienta de laboratorio para descubrir supresores genéticos", relata el autor principal y coautor correspondiente, Joshua Meisel, exbecario postdoctoral del Hospital General de Massachusetts (MGH) y miembro fundador del sistema de salud Mass General Brigham. "Esto es emocionante porque el supresor que hemos identificado, FDX2, es ahora una proteína que puede ser atacada mediante medicamentos más convencionales".
Para comprender cómo las células podrían superar la pérdida de frataxina, los investigadores, entre ellos el doctor Gary Ruvkun, premio Nobel, utilizaron un diminuto nematodo llamado C. elegans como modelo. Crearon nematodos completamente carentes de frataxina y los cultivaron en condiciones de bajo oxígeno, lo que permitió la supervivencia de estos nematodos, que de otro modo serían inviables.
Posteriormente, el equipo introdujo cambios genéticos aleatoriamente y buscó nematodos poco comunes que pudieran crecer incluso con niveles de oxígeno más altos (una situación normalmente letal para nematodos deficientes en frataxina).
Al secuenciar los genomas de estos supervivientes, los científicos identificaron mutaciones específicas en otros dos genes mitocondriales, FDX2 y NFS1. Confirmaron los efectos de estas mutaciones mediante ingeniería genética avanzada, pruebas bioquímicas de laboratorio y experimentos con células humanas y ratones, para determinar si estrategias similares podrían ser útiles en organismos más complejos.
El estudio descubrió que ciertas mutaciones en FDX2 y NFS1 pueden eludir la necesidad de frataxina, lo que permite que las células produzcan mejor los grupos hierro-azufre esenciales incluso en ausencia de frataxina. Estos grupos son vitales para la producción de energía y otras funciones celulares. Los investigadores demostraron que un exceso de FDX2 puede bloquear este proceso, pero su reducción, ya sea mediante mutación genética o eliminando una copia del gen, restaura la síntesis de grupos hierro-azufre y la salud celular.
"El equilibrio entre la frataxina y el FDX2 es clave", confirma el doctor Vamsi Mootha, autor principal y coautor de correspondencia del Departamento de Biología Molecular y del Centro de Medicina Genómica del MGH. Mootha también es miembro del instituto y codirector del Programa de Metabolismo del Broad. "Cuando se nace con muy poca frataxina, reducir ligeramente el FDX2 ayuda. Por lo tanto, es un delicado equilibrio para garantizar una homeostasis bioquímica adecuada".
HACIA TRATAMIENTOS MÁS EFICACES Y PERSONALIZADOS
Cabe destacar que la reducción de los niveles de FDX2 en un modelo murino de Ataxia de Friedreich mejoró los síntomas neurológicos, lo que sugiere una nueva posible estrategia de tratamiento. En general, el trabajo revela que ajustar cuidadosamente los niveles de proteínas que interactúan genéticamente con la frataxina podría ayudar a contrarrestar los efectos de su pérdida en la enfermedad.
Si bien estos hallazgos son prometedores, los investigadores señalan que el equilibrio preciso de frataxina y FDX2 necesario para las células sanas puede variar según la situación, y se necesita más investigación para comprender cómo se regula este equilibrio en las personas. Es importante destacar que se requerirán estudios futuros para comprobar si ajustar los niveles de FDX2 es seguro y eficaz como tratamiento para la AF en modelos preclínicos antes de considerar ensayos en humanos.
