Archivo - Hombre discapacitado sentado en silla de ruedas en un embarcadero y admirando la naturaleza junto al lago - SIMONSKAFAR/ ISTOCK - Archivo
MADRID, 10 Jun. (EUROPA PRESS) -
La enfermedad de Huntington es un trastorno cerebral hereditario poco común que destruye progresivamente las células nerviosas, lo que conlleva un empeoramiento de los síntomas motores, cognitivos y psiquiátricos. Causada por una mutación en el gen de la huntingtina, esta enfermedad mortal afecta la coordinación, la memoria, el estado de ánimo y la capacidad de pensar con claridad.
Si bien existen tratamientos que pueden ayudar a controlar los síntomas, actualmente no hay terapias que ralenticen o detengan la progresión de la enfermedad. Cada vez hay más evidencia que apunta a la inflamación crónica en el cerebro como un factor importante en la enfermedad de Huntington.
Investigadores de la Universidad Atlántica de Florida (FAU) en Estados Unidos y sus colaboradores han identificado una vía inmunitaria clave en la enfermedad de Huntington, y un nuevo objetivo prometedor para futuras terapias.
EL "DETECTOR DE PELIGRO" CELULAR QUE DESTRUYE EL CEREBRO
En el nuevo estudio, publicado en las 'Actas de la Academia Nacional de Ciencias', los investigadores descubrieron que bloquear una vía molecular conocida como cGAS-STING redujo significativamente la inflamación cerebral, protegió las neuronas y mejoró el movimiento en un modelo de ratón humanizado de la enfermedad de Huntington. Los hallazgos sugieren que actuar sobre esta vía podría ayudar a ralentizar la progresión de la enfermedad.
La vía cGAS-STING forma parte del sistema inmunitario innato del organismo. Su función es detectar ADN dañado o mal ubicado dentro de las células -algo que puede ocurrir durante una infección, estrés o enfermedad- y desencadenar la inflamación para proteger al cuerpo. El proceso comienza cuando una proteína llamada cGAS detecta ADN anómalo dentro de una célula y produce una molécula de señalización llamada cGAMP, que activa otra proteína conocida como STING. Una vez activada, STING activa genes de respuesta inflamatoria e inmunitaria.
Si bien esta respuesta es importante para combatir las infecciones, su activación excesiva puede provocar inflamación crónica y daño celular. Los investigadores han relacionado la hiperactividad de la vía de señalización cGAS-STING con diversos trastornos, como el cáncer, la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, la ELA y otras afecciones neurodegenerativas.
Estudios previos también encontraron niveles inusualmente altos de actividad de cGAS en cerebros y células de pacientes con enfermedad de Huntington, pero su papel en la progresión de la enfermedad seguía sin estar claro.
Para investigar el caso, los investigadores eliminaron genéticamente el gen cGAS en un modelo de ratón humanizado con enfermedad de Huntington y realizaron un seguimiento de los ratones a lo largo del tiempo. Los ratones sin cGAS mostraron mejoras notables en la coordinación motora y el equilibrio, incluyendo un mejor desempeño en las pruebas de movimiento y marcha. Además, experimentaron una menor pérdida de peso corporal a medida que progresaba la enfermedad.
Los análisis del tejido cerebral revelaron niveles de inflamación considerablemente menores en regiones clave afectadas por la enfermedad de Huntington. Los investigadores observaron una menor activación de la microglía y los astrocitos, células inmunitarias y de soporte del cerebro que se vuelven hiperactivas durante la neurodegeneración. Es importante destacar que los ratones también mostraron una menor atrofia del cuerpo estriado, una región cerebral gravemente dañada en la enfermedad de Huntington, junto con una mayor preservación de las neuronas.
Análisis posteriores revelaron que el bloqueo de cGAS restableció patrones más saludables de actividad genética vinculados a la señalización cerebral y la comunicación celular. Los investigadores también identificaron aumentos en los lípidos bioactivos protectores asociados con la regulación de la inflamación.
En una segunda fase del estudio, los científicos probaron un fármaco llamado H-151, que inhibe STING, un componente posterior de la misma vía inmunitaria. El tratamiento también mejoró el rendimiento motor, redujo la atrofia cerebral y disminuyó la actividad inflamatoria en los ratones con la enfermedad de Huntington.
UN FÁRMACO EXPERIMENTAL LOGRA SALVAR LAS NEURONAS
"Las terapias actuales para la enfermedad de Huntington se centran principalmente en reducir los niveles de la proteína huntingtina, pero muchos de estos enfoques son complejos, costosos y difíciles de implementar a gran escala, ya que también conllevan el riesgo de reducir la versión saludable de la proteína, necesaria para el funcionamiento normal del cerebro", comenta Srinivasa Subramaniam, autor principal, profesor asociado del Departamento de Química y Bioquímica de la Facultad de Ciencias Charles E. Schmidt de la FAU.
"Nuestros hallazgos apuntan a una estrategia potencialmente más sencilla y accesible: atacar la vía inflamatoria cGAS-STING con fármacos de molécula pequeña", afirma el miembro del Instituto Cerebral Stiles-Nicholson, el Centro David y Lynn Nicholson para la Investigación en Neurociencia y el Centro de Biología Molecular y Biotecnología de la FAU.
Los investigadores creen que el daño crónico al ADN y el estrés mitocondrial en la enfermedad de Huntington pueden sobreestimular la vía cGAS-STING, desencadenando una inflamación dañina que acelera la pérdida neuronal.
"En lugar de atacar directamente la proteína huntingtina mutante, nos centramos en bloquear una importante vía inflamatoria que parece impulsar la progresión de la enfermedad", explica Subramaniam. "Lo más interesante es que este enfoque no solo redujo la inflamación, sino que también preservó las neuronas y mejoró la función motora en nuestros modelos preclínicos".
Esta vía metabólica también se ha relacionado con otros trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la ELA, lo que sugiere que podría desempeñar un papel más amplio en la degeneración cerebral.
"Muchas terapias genéticas son prometedoras, pero siguen siendo extremadamente costosas y difíciles de implementar a gran escala", apunta Anuradha Kesharwani, doctora en filosofía, investigadora postdoctoral del laboratorio de Subramaniam y una de las autoras principales del estudio. "Los fármacos de molécula pequeña que actúan sobre la vía cGAS-STING podrían ofrecer una estrategia terapéutica más escalable y accesible para la enfermedad de Huntington y, potencialmente, también para otros trastornos neurodegenerativos".
Si bien se necesitan estudios adicionales y ensayos clínicos, los investigadores afirman que la aparición de nuevos inhibidores orales de cGAS-STING que ya se encuentran en desarrollo podría ayudar a acelerar los esfuerzos para traducir los hallazgos en futuras terapias destinadas a ralentizar, en lugar de simplemente controlar, la enfermedad de Huntington.
