MADRID, 2 Jul. (EUROPA PRESS) -
Aproximadamente el 25 por ciento de los casos de enfermedad de Parkinson se deben a mutaciones genéticas, y la mutación genética que activa demasiado la enzima LRRK2 es una de las más comunes.
Una enzima LRRK2 hiperactiva provoca que las células pierdan sus cilios primarios, un apéndice celular que actúa como una antena, enviando y recibiendo mensajes químicos. Una célula que ha perdido sus cilios primarios es como un teléfono móvil cuando la red falla: no se reciben ni se envían mensajes.
Frenar esta enzima podría rescatar neuronas que están muriendo debido a un tipo de enfermedad de Parkinson causada por una única mutación genética, según un nuevo estudio dirigido por Stanford Medicine (Estados Unidos) y realizado en ratones.
La mutación genética provoca la hiperactividad de la enzima quinasa 2 de repetición rica en leucina (LRRK2). Un exceso de actividad enzimática de LRRK2 altera la estructura de las células cerebrales, interrumpiendo la comunicación crucial entre las neuronas que producen el neurotransmisor dopamina y las células del cuerpo estriado, una región profunda del cerebro que forma parte del sistema dopaminérgico e interviene en el movimiento, la motivación y la toma de decisiones.
"Los hallazgos de este estudio sugieren que la inhibición de la enzima LRRK2 podría estabilizar la progresión de los síntomas si se identifica a los pacientes a tiempo", detalla la doctora Suzanne Pfeffer, profesora de Ciencias Médicas Emma Pfeiffer Merner y profesora de Bioquímica.
La investigación, que se publica en 'Science Signaling', señala pueden mitigar la hiperactividad de LRRK2 mediante el inhibidor de la quinasa MLi-2 LRRK2, una molécula que se une a la enzima y disminuye su actividad.
Pfeffer agrega que debido a que la mutación genética no es la única manera de terminar con la enzima LRRK2 hiperactiva, el tratamiento con inhibidores podría ayudar con otros tipos de enfermedad de Parkinson o incluso con otras enfermedades neurodegenerativas.
DESCUBRIMIENTO CLAVE: REGENERACIÓN DE CILIOS EN CÉLULAS NO DIVISORIAS
El objetivo del estudio era comprobar si el inhibidor de la quinasa MLi-2 LRRK2 revertía los efectos de una actividad excesiva de la enzima LRRK2. Dado que las neuronas y la glía examinadas en este estudio estaban completamente maduras y ya no se reproducían por división celular, los investigadores inicialmente dudaban de la posibilidad de que los cilios pudieran regenerarse.
Trabajando con ratones con la mutación genética que causa hiperactividad de LRRK2 y síntomas compatibles con la enfermedad de Parkinson temprana, los científicos primero probaron a administrarles el inhibidor durante dos semanas. No se detectaron cambios en la estructura cerebral, la señalización ni la viabilidad de las neuronas dopaminérgicas.
Hallazgos recientes sobre las neuronas implicadas en la regulación de los ritmos circadianos, o ciclos de sueño-vigilia, inspiraron a los investigadores a intentarlo de nuevo. Los cilios primarios de esas células -que ya no se dividían- crecían y se encogían cada 12 horas. "Los hallazgos de que otras células que no se dividen desarrollan cilios nos hicieron darnos cuenta de que, teóricamente, era posible que el inhibidor funcionara", puntualiza Pfeffer.
RECUPERACIÓN DE LA COMUNICACIÓN NEURONAL Y NEUROPROTECCIÓN
El equipo decidió ver qué sucedía después de que los ratones con la enzima LRRK2 hiperactiva consumieran el inhibidor durante un período de tiempo más largo; Pfeffer describe los resultados como "asombrosos".
Tras tres meses de ingerir el inhibidor, el porcentaje de neuronas y glía estriatales típicamente afectadas por la enzima LRRK2 hiperactiva que presentaban cilios primarios en ratones con la mutación genética era indistinguible del de ratones sin ella. De la misma manera que pasar de una zona con mala señal celular a una con buena señal restaura la capacidad de enviar y recibir mensajes de texto, el aumento de cilios primarios restableció la comunicación entre las neuronas dopaminérgicas y el cuerpo estriado.
Las neuronas estriatales y la glía volvieron a secretar factores neuroprotectores en respuesta a la señalización de erizo de las neuronas dopaminérgicas en las mismas cantidades que los cerebros de ratones sin la mutación genética. La señalización de erizo de las neuronas dopaminérgicas disminuyó, lo que sugiere que estaban sometidos a menos estrés.
IMPLICACIONES CLÍNICAS Y PRÓXIMOS PASOS EN LA INVESTIGACIÓN
Además, los indicadores de la densidad de terminaciones nerviosas dopaminérgicas en el cuerpo estriado se duplicaron, lo que sugiere una recuperación inicial de las neuronas que habían estado muriendo. "Estos hallazgos sugieren que podría ser posible mejorar, no sólo estabilizar, la condición de los pacientes con enfermedad de Parkinson", incide Pfeffer.
Los primeros síntomas de la enfermedad de Parkinson aparecen unos 15 años antes de que la persona note un temblor. Por lo general, estos síntomas incluyen pérdida del olfato, estreñimiento y un trastorno del sueño en el que las personas representan sus sueños mientras duermen, según Pfeffer. Añadió que la esperanza es que las personas con la mutación genética LRRK2 puedan iniciar un tratamiento que inhiba la enzima lo antes posible.
El siguiente paso del equipo de investigación es probar si otras formas de enfermedad de Parkinson que no estén asociadas con la mutación genética LRRK2 podrían beneficiarse de este tipo de tratamiento. "Estamos muy entusiasmados con estos hallazgos. Sugieren que este enfoque es muy prometedor para ayudar a los pacientes a restaurar la actividad neuronal en este circuito cerebral", apunta Pfeffer. "Hay múltiples ensayos clínicos con inhibidores de LRRK2 en curso, y esperamos que estos hallazgos en ratones se apliquen a pacientes en el futuro".
