MADRID, 27 Oct. (EUROPA PRESS) -
Los defectos cardíacos congénitos (CHD) son las anomalías del desarrollo más comunes y afectan a alrededor del 1% de los nacidos vivos. La aneuploidía causa alrededor del 15% de los CHD, siendo la trisomía 21 (también conocida como síndrome de Down) la forma más frecuente.
Los CHD ocurren en alrededor del 50% de los casos de síndrome de Down, con un enriquecimiento de aproximadamente 1000 veces de defectos del canal auriculoventricular (AVC) que interrumpen la unión entre las aurículas y los ventrículos.
IDENTIFICAN HMGN1 COMO FACTOR CLAVE EN CARDIOPATÍAS DEL SÍNDROME DE DOWN
Expertos del Centro de Enfermedades Cardiovasculares y Musculares y el Centro de Ciencias de Datos e Inteligencia Artificial en Sanford Burnham Prebys (Estados Unidos) han identificado una proteína de unión nuclear como un contribuyente clave a las cardiopatías congénitas relacionadas con la trisomía 21.
Cabe recordar que copias del cromosoma 21 causan el síndrome de Down (SD), y aproximadamente la mitad de los niños que nacen cada año en los Estados Unidos con SD (aproximadamente 2.600) también tienen defectos cardíacos congénitos (DCC). Lo que no se sabe exactamente es por qué los genes presentes en demasiadas copias del cromosoma 21 causan efectos tan devastadores.
En este nuevo artículo publicado en la revista 'Nature', el equipo de científicos del citado centro, incluido el primer autor y coautor correspondiente Sanjeev S. Ranade aborda esta cuestión.
Se sabe que el quince por ciento de los casos de cardiopatía congénita (CHD) implican anomalías cromosómicas, con mayor frecuencia trisomía 21, en la que el recién nacido tiene una tercera copia o una copia adicional del cromosoma 21.
El síndrome de Down es causado más comúnmente por la trisomía 21, y la mitad de todos los niños que nacen con SD tienen CHD, específicamente un aumento de 1.000 veces en los defectos del canal auriculoventricular (AVC). Estos defectos alteran las uniones entre las aurículas del corazón (las dos cámaras superiores del órgano que reciben sangre) y los ventrículos (las dos cámaras inferiores que reciben sangre de las aurículas y la bombean al cuerpo y a los pulmones).
La AVC alberga células miocárdicas únicas que son esenciales para el desarrollo de las válvulas críticas requeridas para mantener la transferencia y el flujo sanguíneo normales dentro del corazón, pero no se ha descifrado cómo la trisomía 21 afecta directamente a las cardiopatías congénitas asociadas al síndrome de Down.
HMGN1 Y SU PAPEL EN LA REGULACIÓN GENÉTICA DEL CORAZÓN
En su nuevo artículo, Ranade y sus colaboradores se centran en la proteína de unión a nucleosomas del grupo de alta movilidad 1 o HMGN1, una proteína ubicua y crítica utilizada para unir y construir nucleosomas, las unidades repetitivas básicas de la cromatina, que a su vez empaquetan el ADN en el núcleo celular, regulan la expresión genética y facilitan la replicación y reparación del ADN.
"Lo que hicimos fue utilizar una versión realmente avanzada de la tecnología de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas llamada activación CRISPR (CRISPRa) para ver si podíamos aumentar los niveles de genes del cromosoma 21 y luego convertir o reprogramar una célula normal para que parezca una célula con síndrome de Down", detalla Ranade. "Hicimos esto para 66 genes del cromosoma 21 y luego demostramos que un gen epigenético, HMGN1, era un gen dañino si tenía tres copias".
En sus experimentos con células madre pluripotentes humanas y modelos murinos de síndrome de Down, los investigadores observaron que, cuando hay un exceso de HMGN1 (como en la trisomía 21), los cardiomiocitos AVC en desarrollo cambian a un estado anormal. Al eliminar un alelo de HMGN1 en células trisómicas mediante la tecnología CRISPR, se restableció la expresión génica normal. En el modelo murino, la reducción de HMGN1 rescató los defectos valvuloseptales, lo que resultó en un menor número de ratones con cardiopatías.
"Esperamos que nuestro enfoque en este artículo marque una ruta para encontrar genes que provoquen otros tipos de defectos, como la discapacidad intelectual o la formación ósea, observados en niños con síndrome de Down", augura Ranade. "En última instancia, una vez que encontremos los factores que impulsan la enfermedad, creemos que podremos usar esa información para encontrar medicamentos que puedan ayudar a las personas con síndrome de Down".
