MADRID, 23 Nov. (EUROPA PRESS) -
Un equipo de investigadores de la Escuela de Salud Pública T. H. Chan de la Universidad de Harvard, en Estados Unidos, ha descubierto un jugador crítico en el metabolismo del colesterol que actúa como un guardián molecular en las células para ayudar a mantener los niveles de colesterol dentro de un rango estrecho y seguro. Conocido como Nrf1, detecta y responde al exceso de colesterol y podría representar un potencial nuevo objetivo terapéutico en una multitud de enfermedades en las que se altera el metabolismo del colesterol.
"Hemos descubierto una pieza clave que falta en nuestra comprensión de cómo las células pueden controlar con precisión sus niveles de colesterol --explica el autor principal Gökhan S. Hotamisligil, profesor de Genética y Metabolismo y director del Centro Sabri Ülker de Investigación en Nutrientes, Genética y Metabolismo en la Escuela Chan--. Esa pieza forma parte de un yin-yang molecular que es fundamental para mantener los niveles de colesterol en equilibrio adecuado y garantizar la función celular adecuada".
Se ha aceptado durante décadas que el colesterol alto en la sangre puede preparar el escenario para enfermedades cardiovasculares y otros problemas de salud importantes. Pero el colesterol elevado es aún más peligroso a nivel celular, llevando a toxicidad, inflamación y, finalmente, la muerte celular.
"La célula debe protegerse contra cualquier aumento del colesterol, no puede tolerar niveles que son demasiado altos o demasiado bajos", apunta Hotamisligil. Si bien hay factores celulares bien conocidos que envían y reciben señales cuando el colesterol es escaso (orquestado por una proteína llamada SREBP2), no está claro cómo las células manejan algunos aspectos cruciales del problema inverso, tener demasiado colesterol.
UNA PROTEÍNA QUE RESPONDE AL COLESTEROL
Para explorar los mecanismos que defienden las células contra el colesterol, el primer autor, Scott Widenmaier, investigador del Departamento de Enfermedades Genéticas y Complejas y Sabri Ülker Center, y sus colegas centraron su atención en un área de la célula conocida como retículo endoplásmico (ER, por sus siglas en inglés), que está rodeado por una membrana notoriamente baja en colesterol, más baja, de hecho, que cualquier otra membrana celular.
"Éste sería un lugar particularmente vulnerable en la célula, donde un pequeño aumento en el colesterol tendría un impacto significativo", subraya Hotamisligil. Como una estructura intracelular, el ER requiere fluidez, y agregar más colesterol a su membrana lo hace más frágil.
Con base en su suposición, los científicos se propusieron encontrar moléculas que residen en la membrana ER y que podrían desempeñar un papel en la detección o respuesta a los niveles de colesterol celular; centrándose en un puñado de posibles sospechosos.
En experimentos iniciales, la proteína Nrf1 destaca porque responde al colesterol: cuando se agrega colesterol a las células, los niveles de Nrf1 aumentan, lo que indica que la proteína puede reaccionar al colesterol alto. Y cuando la función Nrf1 se interrumpe en los ratones, el hígado aumenta drásticamente y se satura con un exceso de colesterol, lo que sugiere que normalmente actúa para proteger al hígado de la acumulación de colesterol.
Para profundizar más en el papel protector de Nrf1 en el metabolismo del colesterol, los investigadores se propusieron determinar cómo funciona a nivel molecular. Descubrieron que Nrf1 tiene la capacidad de unirse al colesterol directamente y señalaron regiones específicas de la proteína que median en esta unión. Además, la unión del colesterol desencadena una cascada de eventos moleculares que suprimen la inflamación y promueven la eliminación del colesterol de la célula.
Tomados en conjunto, estos hallazgos --detallados en un artículo publicado en la edición digital de este jueves de 'Cell'-- destacan un nuevo programa para responder al colesterol alto en la célula que funciona junto con otros componentes moleculares que protegen contra el colesterol bajo. Este estudio fue financiado en parte con una subvención de Servier Research Laboratories.
"Este descubrimiento realmente nos enseña mucho sobre cómo las células mantienen la homeostasis del colesterol --subraya Hotamisligil--. Ahora, demostramos que existe un yin-yang molecular formado por NRF1 y SREBP2, que juntos mantienen el colesterol celular dentro de un rango seguro y estrecho. Es un hallazgo emocionante que podría tener aplicaciones terapéuticas nuevas y amplias".
