MADRID, 24 May. (EUROPA PRESS) -
Un compuesto encontrado en aceites cítricos podría ayudar a aliviar la boca seca causada por la radioterapia en pacientes con cáncer de cabeza y cuello, según revela un nuevo estudio de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, en California, Estados Unidos.
El compuesto, llamado d-limoneno, protege las células que producen saliva en los ratones expuestos a la radioterapia, sin disminuir los efectos de la radiación contra los tumores. Los investigadores, dirigidos por la estudiante graduada Julie Saiki, también demostraron que el d-limoneno tomado por vía oral se transporta a la glándula salival en humanos.
El descubrimiento, que se detalla en un artículo publicado este lunes en 'Proceedings of the National Academy of Sciences', fue posible debido a una estrecha colaboración entre médicos y científicos básicos, según la coautora Daria Mochly-Rosen, profesora de Química y Biología de sistemas. "Este es un ejemplo perfecto de dos piezas que no podrían funcionar solas", dice. "Stanford es un terreno fértil para la colaboración", agrega Quynh-Thu Le, coautor principal y profesor y presidente de Radiación Oncológica.
Alrededor del 40 por ciento de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello que reciben radioterapia desarrollan boca seca, una afección conocida clínicamente como xerostomía. Es más que incómodo: los pacientes luchan por hablar y tragar, y es más probable que desarrollen dolor oral o caries dentales, y el trastorno puede llevar a la extracción de dientes en algunos casos, según Le. Y, aunque puede ocurrir algo de recuperación en los primeros años después de la terapia, una vez que se deteriora la producción de saliva, por lo general sucede de por vida.
LA RADIACIÓN PUEDE MATAR LAS CÉLULAS SALIVALES
Un medicamento, llamado amifostina, está aprobado para su uso durante la radioterapia para tratar de evitar la sequedad de la boca, pero sus efectos secundarios, como náuseas y potencial presión arterial baja, son comunes, por lo que rara vez se usa en la clínica, apunta Le.
Muchas de las células productoras de saliva que se necesitan para mantener la boca constantemente húmeda se encuentran en un par de estructuras llamadas glándulas submandibulares, metidas debajo de la mandíbula inferior a cada lado del mentón. La radiación a menudo mata estas células y, lo que es más preocupante, también las células madre y progenitoras salivales, los miembros juveniles de la población que se necesitan para reconstruir y restaurar la capacidad de producir saliva.
La clave para retener la función salival es proteger estas células madre y progenitoras raras pero críticas. Eso es complicado porque, tras la radioterapia, se crean compuestos tóxicos y altamente reactivos llamados aldehídos en la glándula, dificultando la función celular. Le, especializada en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello, dice que llevaba una década escuchando a sus pacientes sobre sus problemas con la boca seca y que se propuso hacer algo.
Su estrategia inicial fue tratar de regenerar las células madre salivales y, mientras trabajaba con estas células, su laboratorio descubrió que contienen altos niveles de una enzima llamada aldehído deshidrogenasa 3A1, o ALDH3A1. La enzima es un miembro de la gran familia de enzimas aldehído deshidrogenasa, proteínas que inician o aceleran reacciones químicas, que pueden eliminar aldehídos problemáticos. Pero ALDH3A1 no es compatible con los aldehídos desencadenados por la radiación en sí misma.
Le se reunió con Mochly-Rosen a través de SPARK, un programa fundado y codirigido por Mochly-Rosen, que lleva a cabo descubrimientos científicos básicos en la clínica. Mochly-Rosen, profesor en medicina traslacional, había estado trabajando en aldehído deshidrogenasas durante más de una década y había obtenido acceso a una biblioteca de 135 extractos de medicina tradicional china. Muchos de esos extractos se han utilizado como tratamientos para diversas dolencias en humanos durante cientos de años, lo que aumenta la probabilidad de que fueran seguros de usar, dice Mochly-Rosen.
Su equipo descubrió que siete de estos 135 extractos aumentaron la actividad de ALDH3A1. Dependió de Saiki ver si era posible separar estos complejos extractos naturales, de plantas que incluyen mandarina, loto y un rizoma asiático conocido como zhi mu en chino, para descubrir qué es exactamente lo que está activando la enzima. "Ella hizo lo impensable, un logro realmente sorprendente. Encontró el único ingrediente activo que activa la enzima, ALDH3A1", relata Mochly-Rosen.
Es cierto que Mochly-Rosen y Saiki dijeron que hubo un poco de suerte y una buena cantidad de ensayo y error. El D-limoneno destacó de otros compuestos en los extractos porque se descompone relativamente rápido en el cuerpo y ha sido considerado por la agencia estadounidense del medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) como un saborizante "generalmente reconocido como seguro" que ha sido aprobado para su uso como alimento aditivo, dice Saiki.
Saiki dice que estaba gratamente sorprendida por su descubrimiento. "Es una molécula muy común, y algunas veces como científico te preguntas, ¿por qué nadie ha visto esto antes?", señala. Luego, tenían que ver si D-limoneno aceleraría ALDH3A1 en células vivas en pruebas en ratones y humanos. Una serie de experimentos con células de ratón que habían sido expuestas a radiación mostraron que el d-limoneno reducía las concentraciones de aldehído tanto en células progenitoras como adultas y salivales.
Incluso, cuando trataron las células semanas después de la exposición a la radiación, el d-limoneno aún mejoró su capacidad para recuperarse, reparar la estructura de la glándula y producir saliva. Los ratones que comieron d-limoneno y se expusieron a la radiación también produjeron más saliva que los animales que no recibieron d-limoneno y se expusieron a la radiación.
Los investigadores también descubrieron que el d-limoneno probablemente no aumentaría la producción de saliva tanto como en los ratones, o los humanos estarían babeando; ya que el compuesto no aumentó la producción de saliva en ratones que no habían estado expuestos a la radiación. Y confirmaron que el d-limoneno no afectaba el crecimiento tumoral ni interfería con los efectos de reducción del tumor de la radiación en ratones.
Después, realizaron un estudio de fase 0, un ensayo clínico temprano en un pequeño número de pacientes para ver si el d-limoneno, tomado por vía oral en una cápsula, se distribuiría a la glándula salival. Cuatro participantes que tenían un tumor de la glándula salival eliminado tomaron d-limoneno durante dos semanas antes de la cirugía. Cuando se examinó el tejido después de su extracción, los investigadores encontraron niveles altos de d-limoneno, lo que demuestra que tiene el potencial de ser utilizado terapéuticamente en humanos: llega al tejido de la glándula salival. Los pacientes experimentaron un efecto secundario peculiar: los cítricos desataron eructos.
