Recombinación del ADN nunca antes vista en el cerebro, relacionada con la enfermedad de Alzheimer

Cerebro
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Publicado 10/12/2018 7:01:32CET

MADRID, 10 Dic. (EUROPA PRESS) -

Científicos del Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys (SBP, por sus siglas en inglés), en La Jolla, California, Estados Unidos, han identificado la recombinación de genes en las neuronas que producen miles de nuevas variantes de genes dentro de los cerebros de la enfermedad de Alzheimer. El estudio, publicado este miércoles en 'Nature', revela cómo el gen vinculado a la enfermedad de Alzheimer, APP, se recombina mediante el uso del mismo tipo de enzima que se encuentra en el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La recombinación es cualquier proceso en el que se produzca la formación de ADN nuevo a partir de moléculas distintas.

Usando nuevos métodos analíticos en muestras de células únicas y múltiples, los investigadores encontraron que el gen APP, que produce las proteínas beta amiloides tóxicas que definen la enfermedad de Alzheimer, da lugar a nuevas variantes genéticas en las neuronas, creando un mosaico genómico. El proceso requirió la transcripción inversa y la reinserción de las variantes en el genoma original, produciendo cambios permanentes en la secuencia de ADN dentro del plano de ADN de la célula.

"Utilizamos nuevos enfoques para estudiar el gen APP, que da lugar a placas amiloides, un sello patológico de la enfermedad", relata el autor principal del trabajo, Jerold Chun, profesor y vicepresidente senior de Descubrimientos de Fármacos en Neurociencia en SBP. "Se descubrió que la recombinación de genes es un proceso normal para el cerebro y uno que sale mal en la enfermedad de Alzheimer", añade.

El cien por ciento de las muestras cerebrales de la enfermedad de Alzheimer contenían una abundancia excesiva de distintas variantes del gen APP, en comparación con las muestras de cerebros normales. Entre estas variaciones enriquecidas en el Alzheimer, los científicos identificaron 11 cambios de un solo nucleótido idénticos a las mutaciones conocidas en la enfermedad de Alzheimer familiar, una forma hereditaria muy rara del trastorno. Aunque se encontraron en un patrón de mosaico, se observaron variantes de APP idénticas en la forma más común de la enfermedad de Alzheimer, lo que vincula aún más la recombinación de genes en las neuronas con la enfermedad.

"Estos hallazgos pueden cambiar fundamentalmente la forma en que entendemos el cerebro y la enfermedad de Alzheimer", afirma Chun. "Si imaginamos que el ADN es un lenguaje que cada célula usa para 'hablar', encontramos que, en las neuronas, una sola palabra puede producir muchos miles de palabras nuevas, previamente no reconocidas. Esto es un poco como un código secreto incrustado en nuestro lenguaje normal que es decodificado por recombinación de genes. El código secreto se usa en cerebros sanos, pero también parece estar alterado en la enfermedad de Alzheimer", agrega.

POSIBLE TRATAMIENTO A CORTO PLAZO PARA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Los científicos descubrieron que el proceso de recombinación de genes requería una enzima llamada transcriptasa inversa, el mismo tipo de enzima que usa el VIH para infectar las células. Aunque no hay evidencia médica de que el VIH o el sida causen la enfermedad de Alzheimer, podrían explorarse como un nuevo tratamiento para la enfermedad de Alzheimer las terapias antirretrovirales aprobadas por la FDA (agencia estadounidense del medicamento) para el VIH que bloquean la transcriptasa inversa, puesto que también podrían detener el proceso de recombinación.

Los científicos señalaron la ausencia relativa de la enfermedad de Alzheimer demostrada en pacientes ancianos con VIH que toman medicamentos antirretrovirales, lo que respalda esta posibilidad. "Nuestros hallazgos proporcionan un fundamento científico para la evaluación clínica inmediata de las terapias antirretrovirales del VIH en personas con la enfermedad de Alzheimer --afirma Chun--. Este tipo de estudios también pueden ser valiosos para poblaciones de alto riesgo, como las personas con formas genéticas raras de la enfermedad de Alzheimer".

"La transcriptasa inversa es una enzima propensa a errores, lo que significa que comete muchos errores. Esto ayuda a explicar por qué las copias del gen APP no son precisas en la enfermedad de Alzheimer y cómo se crea la diversidad de ADN en las neuronas", explica el primer autor del trabajo, Ming-Hsiang Lee, investigador asociado en el laboratorio de Chun.

La hipótesis amiloide, o la teoría de que la acumulación de una proteína llamada beta-amiloide en el cerebro causa la enfermedad de Alzheimer, ha impulsado la investigación de la enfermedad de Alzheimer hasta la fecha. Sin embargo, los tratamientos dirigidos a las proteínas beta-amiloides han fracasado notoriamente en los ensayos clínicos. Los hallazgos de hoy ofrecen una respuesta potencial a este misterio.

"Los miles de variaciones genéticas de APP en la enfermedad de Alzheimer brindan una posible explicación de los fracasos de más de 400 ensayos clínicos dirigidos a formas simples de beta-amiloide o enzimas involucradas", dice Chun. "La recombinación del gen APP en la enfermedad de Alzheimer puede estar produciendo muchos otros cambios genotóxicos, así como proteínas relacionadas con la enfermedad que se pasaron por alto terapéuticamente en ensayos clínicos anteriores. Ahora, pueden volverse a evaluar las funciones del gen APP y de la beta-amiloide que son fundamentales para la hipótesis amiloide a la luz de nuestro descubrimiento de recombinación genética".