MADRID 6 Sep. (EUROPA PRESS) -
Un estudio multiinstitucional dirigido por investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH, por sus siglas en inglés) y la Escuela de Medicina Johns Hopkins, ambos en Estados Unidos, ha revelado cómo la forma anormal de tau que se acumula en los ovillos neurofibrilares que caracterizan a la enfermedad de Alzheimer puede alterar la función normal de las células cerebrales. En su informe publicado en la revista 'Neuron', el equipo describe cómo tau interfiere con la comunicación entre el núcleo de las neuronas y el resto del cuerpo celular, llamado citoplasma.
"La comunicación entre el núcleo y el resto de la célula generalmente es un proceso estrictamente regulado", dice el coautor principal Bradley Hyman, director del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Massachusetts con base en MGH. "Nuestro trabajo muestra una nueva forma en la que tau podría deteriorar las células cerebrales. En otros sistemas, la interrupción de esta comunicación causa fallos celulares e incluso la muerte celular, por lo que creemos que esto también podría contribuir a la disfunción neuronal y la muerte en la enfermedad de Alzheimer".
Investigaciones recientes del equipo de Hyman descubrieron una característica bioquímica recientemente identificada de tau, que bajo circunstancias puede formar gotas microscópicas. La búsqueda de otras proteínas con esta propiedad llevó a los científicos a las proteínas del complejo de poro nuclear, una estructura en la membrana nuclear que controla el paso de proteínas y ARN entre el núcleo y el citoplasma. Se propusieron investigar si y cómo tau podría interactuar con proteínas en el complejo de poro nuclear, que contiene 30 proteínas diferentes llamadas nucleoporinas que forman el canal a través del cual se mueven las moléculas.
Las moléculas pequeñas pueden pasar libremente a través del complejo de poro nuclear, pero las moléculas más grandes necesitan ser activamente transportadas por las interacciones entre las proteínas receptoras de esas moléculas y las nucleoporinas. El que las moléculas se muevan dentro o fuera del núcleo depende del desplazamiento de la enzima RanGTP entre el núcleo y el citoplasma. Se han informado problemas con el transporte nucleocitoplásmico en neuronas en varias enfermedades neurodegenerativas, así como también en el envejecimiento normal.
INTERACCIÓN DE PROTEÍNAS Y NUCLEOPORINAS
En sus experimentos en neuronas de pacientes con enfermedad de Alzheimer y en modelos celulares de neuropatología basada en tau, los investigadores encontraron que la forma de tau asociada al Alzheimer, que está salpicada de moléculas de fosfato, interactúa directamente con una importante nucleoporina llamada Nup98. Esta interacción llevó a que Nup98 estuviera mal ubicado en el citoplasma, donde promovió la agregación de tau en los ovillos neurofibrilares.
Además, los núcleos de neuronas de pacientes con Alzheimer tomaron grandes moléculas de prueba, lo que indica que los complejos de poro nuclear se habían vuelto defectuosos. Las estructuras también se redujeron en número y se distribuyeron de manera desigual en toda la membrana nuclear.
Las neuronas de ratones programados genéticamente para desarrollar ovillos cerebrales tau también mostraron una fuga de poros nucleares similar, lo que permite el paso de moléculas grandes de colorantes hacia los núcleos. Los niveles de enzimas Ran se agotaron a partir de los núcleos neuronales de los animales, que también mostraron cambios en la forma y la estructura.
La supresión de la expresión del gen tau anormal restauró los niveles nucleares de Ran y los niveles de Nup98 en la membrana nuclear. Derribar los niveles de Nup98 en las neuronas de estos ratones restableció una relación Ran adecuada entre el núcleo y el citoplasma, mostrando que tau fue la causa de las anomalías Ran.
"Una de las cosas emocionantes sobre estos hallazgos es que, si podemos bloquear la interacción entre tau y el poro nuclear, podría permitir que las neuronas existentes sean más funcionales en los pacientes, por lo que uno de nuestros próximos pasos será determinar si eso es o no es posible", dice Hyman, profesor de Neurología en la Escuela de Medicina de Harvard, Estados Unidos.
