MADRID, 25 Nov. (EUROPA PRESS) -
Durante años, los científicos han intentado descifrar qué descontrola a la proteína tau, una de las grandes culpables del Alzheimer. Pero un hallazgo inesperado acaba de cambiar las reglas del juego. Una pequeña enzima, casi desconocida fuera de los laboratorios, parece tener un poder que nadie imaginaba... y podría abrir una puerta que no sabíamos que existía.
LA ENZIMA QUE APAGA LA TAU ANTES DE QUE CAUSE DAÑO
Científicos del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Nuevo México y del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee, de Estados Unidos, han descubierto un sorprendente mecanismo mediante el cual una enzima cerebral llamada OTULIN controla la expresión de tau, la proteína que forma ovillos tóxicos en la enfermedad de Alzheimer.
Los hallazgos, publicados en 'Genomic Psychiatry', revelan que OTULIN no solo funciona como se espera en las vías de degradación de proteínas, sino que también desempeña un papel previamente desconocido como regulador principal de la expresión génica y el metabolismo del ARN.
El equipo de investigación, dirigido por el doctor Kiran Bhaskar, del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Nuevo México, y la doctora Francesca-Fang Liao, del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee, realizó el descubrimiento mientras investigaba cómo las neuronas eliminan los agregados anormales de tau. Sus inesperados hallazgos podrían abrir nuevas vías terapéuticas para la enfermedad de Alzheimer y otras demencias relacionadas que afectan a millones de personas en todo el mundo.
"Nos propusimos comprobar si la estabilización de un tipo específico de cadena de ubiquitina ayudaría a eliminar la tau tóxica de las neuronas. En cambio, descubrimos algo completamente inesperado: que OTULIN actúa como un interruptor maestro que controla si se produce tau en primer lugar", explica el doctor Bhaskar.
¿UNA OPORTUNIDAD ÚNICA PARA FRENAR LA ENFERMEDAD?
El equipo de investigación planteó inicialmente la hipótesis de que inhibir la actividad enzimática de OTULIN mejoraría la eliminación de tau a través de los sistemas celulares de eliminación de residuos. Sin embargo, al eliminar por completo el gen OTULIN en las neuronas, la tau desapareció por completo, no porque se degradara más rápido, sino porque no se producía en absoluto.
"Esto representó un cambio de paradigma en nuestra forma de pensar", asegura el doctor Liao. "Descubrimos que la deficiencia de OTULIN provoca la desaparición del ARNm de tau, junto con cambios significativos en la forma en que la célula procesa el ARN y controla la expresión génica".
El estudio utilizó neuronas derivadas de un paciente con enfermedad de Alzheimer esporádica de inicio tardío, que mostró niveles elevados de proteína OTULIN y tau fosforilada en comparación con neuronas de control sanas. Esta correlación sugirió que OTULIN podría contribuir a la progresión de la enfermedad.
La investigación reveló varias ideas cruciales. En primer lugar, al eliminar completamente OTULIN de las células de neuroblastoma, la secuenciación completa del ARN mostró cambios drásticos en la expresión génica: 13.341 genes se redujeron y 774 aumentaron, con efectos aún más drásticos en las transcripciones de ARN (43.003 se redujeron y 1113 aumentaron). La comparación de neuronas de pacientes con Alzheimer con controles sanos reveló que más de 4.500 genes y 5.600 transcripciones se expresaban de forma diferencial.
En segundo lugar, la inhibición farmacológica de la actividad enzimática de OTULIN con un nuevo inhibidor de moléculas pequeñas (UC495) redujo los niveles de tau fosforilada en las neuronas de la enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere un posible beneficio terapéutico sin la eliminación completa del gen.
En tercer lugar, la ausencia de OTULIN aumentó la regulación de numerosos genes asociados con la degradación del ARN y la regulación de la estabilidad, incluidos componentes del complejo CCR4-NOT y varias proteínas de unión al ARN implicadas en enfermedades neurodegenerativas.
En cuarto lugar, la secuenciación masiva de ARN de las neuronas de Alzheimer reveló una regulación negativa significativa del ARN largo no codificante OTULIN junto con una menor expresión de los miembros de la familia de genes del antígeno del melanoma (MAGE), que activan las ligasas de ubiquitina implicadas en el control de calidad de las proteínas.
¿ESTAMOS ANTE UNA NUEVA DIANA CONTRA EL ALZHEIMER?
Estos hallazgos tienen profundas implicaciones para el tratamiento de las tauopatías, un grupo de más de 20 enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la acumulación tóxica de tau.
"OTULIN podría servir como una nueva diana farmacológica, pero nuestros hallazgos sugieren que debemos modular su actividad con cuidado en lugar de eliminarlo por completo", señala el doctor Bhaskar. "Su pérdida completa provoca cambios generalizados en el metabolismo del ARN celular que podrían tener consecuencias imprevistas".
La investigación demostró que la inhibición parcial con UC495 redujo las formas patológicas de tau sin eliminar la tau total ni causar toxicidad aparente en las neuronas. Esto sugiere que existe una ventana terapéutica donde la actividad de OTULIN podría ajustarse a niveles beneficiosos.
El equipo también descubrió que la deficiencia de OTULIN previene el desarrollo de la autoinflamación en las neuronas al regular negativamente los componentes de la vía inflamatoria, lo que proporciona información adicional sobre cómo las células equilibran el control de calidad de las proteínas con las respuestas inflamatorias.
Más allá de la enfermedad de Alzheimer, los hallazgos esclarecen los mecanismos fundamentales de la regulación del metabolismo del ARN en neuronas. Los investigadores identificaron una sobreexpresión de represores transcripcionales como YY1 y SP3 en células deficientes en OTULIN, junto con cambios en las ubiquitinas ligasas de unión al ARN RC3H2 y MEX3C, que controlan la estabilidad del ARNm.
