MADRID 3 Nov. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Instituto Shenzhen de Tecnología Avanzada (SIAT, por sus siglas en inglés) de la Academia China de Ciencias (CAS) y sus colaboradores han desarrollado una estrategia de terapia genética para manipular selectivamente los circuitos afectados de Parkinson y atenuar los síntomas motores centrales de la enfermedad en animales roedores y primates no humanos, según publican en la revista 'Cell'.
El Parkinson, caracterizado por la pérdida de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo, es una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes en la población anciana, afectando a más de 6 millones de personas en todo el mundo.
Las neuronas espinosas medias que expresan receptores de dopamina D1 y D2 (D1-MSN y D2-MSN, respectivamente) constituyen el 90% de las neuronas del cuerpo estriado. Tanto las D1-MSN como las D2-MSN reciben inervación dopaminérgica de la sustancia negra pars compacta (SNc), pero desempeñan papeles opuestos en el control del movimiento.
Los D1-MSN que se proyectan al segmento interno del globo pálido (GPi) y a la sustancia negra pars reticulata (SNr) constituyen la vía directa y promueven el movimiento. En cambio, los D2-MSN que se proyectan al segmento externo del globo pálido (GPe) forman la vía indirecta y median en la inhibición del movimiento.
En la enfermedad de Parkinson, la depleción de dopamina causa hipoactividad de la vía directa e hiperactividad de la vía indirecta, lo que da lugar a diversos síntomas motores.
El tratamiento basado en la levodopa (L-Dopa), que ayuda a restaurar la función del sistema dopaminérgico, es la terapia de base para la enfermedad de Parkinson. Por desgracia, casi todos los pacientes que reciben tratamiento a largo plazo con L-Dopa sufren complicaciones motoras (por ejemplo, fluctuaciones motoras y discinesia). Por ello, se necesitan tratamientos precisos, eficaces y estables.
Dado que la SNr recibe una densa proyección de las D1-MSNs y ninguna proyección de las D2-MSNs, los investigadores propusieron que las D1-MSNs podrían ser marcadas selectivamente inyectando un virus adeno-asociado (AAV) retrógrado altamente eficiente en la SNr y luego ser manipuladas exclusivamente introduciendo elementos reguladores de la actividad neuronal en el AAV retrógrado.
Para lograr estos objetivos, desarrollaron una nueva cápside de AAV, AAV8R12, para el marcaje retrógrado eficiente del D1-MSN en el estriado, así como un nuevo promotor G88P2/3/7 con una fuerte actividad D1-MSN. Con un efecto quimiogenético rM3Ds para igualar la administración sistémica del fármaco de activación, esta estrategia de terapia génica fue capaz de activar específicamente D1-MSN y así impulsar la vía directa mediada por D1-MSN.
Los síntomas motores típicos como la bradicinesia, la rigidez y el temblor mejoraron enormemente en modelos de primates con enfermedad de Parkinson después de aplicar el enfoque de circuito específico dirigido a D1-MSNs. Por ejemplo, la bradicinesia se redujo en gran medida, el temblor se eliminó por completo y se recuperaron las habilidades motoras.
A diferencia del tratamiento con L-Dopa, que activa inespecíficamente el sistema dopaminérgico tanto en el cerebro como en los órganos periféricos, este nuevo enfoque manipula con precisión la vía directa mediada por D1-MSN.
Además de su eficacia terapéutica, esta terapia génica manipuladora del circuito tiene un inicio más rápido y una duración más prolongada en comparación con el tratamiento con L-Dopa. El alivio de los síntomas tras una única administración del fármaco dura más de 24 horas, en comparación con la ventana terapéutica típica de 6 horas de la L-Dopa.
Las complicaciones motoras, como la discinesia, que se manifestaban tras el tratamiento con L-Dopa estuvieron ausentes tras aplicar la terapia génica durante un periodo prolongado (es decir, más de ocho meses).
Además de mostrar potencial para tratar la enfermedad de Parkinson, esta terapia génica manipuladora de circuitos allana el camino para el futuro desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas y basadas en circuitos para otros desórdenes cerebrales.
