MADRID, 7 Dic. (EUROPA PRESS) -
Los investigadores han descubierto que la lectura errónea de los ARNm terapéuticos por parte de la maquinaria de descodificación celular puede provocar una respuesta inmunitaria no deseada en el organismo. Han identificado la secuencia del ARNm que provoca esta reacción y han hallado un modo de prevenir las respuestas inmunitarias no deseadas, lo que permitirá diseñar futuras terapias de ARNm más seguras, anuncian en la revista 'Nature'.
El ARNm, o "ácido ribonucleico mensajero", es el material genético que indica a las células cómo fabricar una proteína determinada. Investigadores de la Unidad de Toxicología del Consejo de Investigación Médica (MRC) de la Universidad de Cambridge (Reino Unido), han descubierto que la maquinaria celular que "lee" los ARNm "resbala" cuando se enfrenta a repeticiones de una modificación química habitual en los ARNm terapéuticos. Además de la proteína diana, estos deslices provocan la producción de proteínas "no diana" que desencadenan una respuesta inmunitaria no deseada.
Se considera que las vacunas de ARNm cambian las reglas del juego. Se han utilizado para controlar la pandemia COVID-19 y ya se proponen para tratar en el futuro diversos tipos de cáncer y enfermedades cardiovasculares, respiratorias e inmunológicas.
Esta revolucionaria clase de terapéutica fue posible en parte gracias al trabajo de la bioquímica Katalin Karikó y el inmunólogo Drew Weissman, que demostraron que añadiendo modificaciones químicas a las bases -los componentes básicos del ARNm-, los ARNm sintéticos podían eludir algunas de las defensas inmunitarias de nuestro organismo, lo que permitía que una terapia entrara en la célula y ejerciera sus efectos. Este descubrimiento les valió la concesión del Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2023.
Los últimos avances, dirigidos por la catedrática de bioquímica Anne Willis y el inmunólogo James Thaventhiran, de la Unidad de Toxicología del MRC, se basan en avances anteriores para garantizar la prevención de cualquier problema de seguridad relacionado con futuras terapias basadas en ARNm.
Los investigadores identificaron que las bases con una modificación química denominada N1-metilpseudouridina -que actualmente contienen las terapias con ARNm- son las responsables de los "deslices" a lo largo de la secuencia de ARNm.
En colaboración con investigadores de las Universidades de Kent, Oxford y Liverpool, el equipo de la Unidad de Toxicología del MRC buscó pruebas de la producción de proteínas "fuera del objetivo" en personas que recibieron la vacuna de ARNm de Pfizer contra la COVID-19. Descubrieron que se produjo una respuesta inmunitaria no intencionada en un tercio de los 21 pacientes del estudio que fueron vacunados, pero sin efectos adversos. Descubrieron que se había producido una respuesta inmunitaria involuntaria en un tercio de los 21 pacientes vacunados en el estudio, pero sin efectos nocivos, en consonancia con los amplios datos de seguridad disponibles sobre estas vacunas contra la COVID-19.
El equipo rediseñó entonces las secuencias de ARNm para evitar estos efectos "fuera del objetivo", corrigiendo las secuencias genéticas propensas a errores en el ARNm sintético. Así se obtuvo la proteína deseada. Estas modificaciones de diseño pueden aplicarse fácilmente a futuras vacunas de ARNm para producir los efectos deseados y evitar al mismo tiempo respuestas inmunitarias peligrosas y no deseadas.
"La investigación ha demostrado sin lugar a dudas que la vacunación con ARNm contra COVID-19 es segura. Miles de millones de dosis de las vacunas de ARNm de Moderna y Pfizer se han administrado de forma segura, salvando vidas en todo el mundo --afirma el doctor James Thaventhiran, de la Unidad de Toxicología del MRC, coautor principal del informe--. Tenemos que asegurarnos de que las vacunas de ARNm del futuro sean igual de fiables. Nuestra demostración de los ARNm 'resistentes al deslizamiento' es una contribución vital a la seguridad futura de esta plataforma de medicamentos".
"Estas nuevas terapias son muy prometedoras para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades. Mientras miles de millones de libras fluyen hacia el próximo conjunto de tratamientos de ARNm, es esencial que estas terapias estén diseñadas para estar libres de efectos secundarios no deseados", añade la profesora Anne Willis, Directora de la Unidad de Toxicología del MRC y coautora principal del informe.
Thaventhiran, que también ejerce como clínico en el hospital de Addenbrooke, explica que "se puede eliminar el código propenso a errores del ARNm de las vacunas para que el cuerpo produzca las proteínas que queremos para una respuesta inmunitaria sin producir inadvertidamente también otras proteínas. La preocupación por la seguridad de los futuros medicamentos de ARNm es que la inmunidad mal dirigida tiene un enorme potencial de ser dañina, por lo que siempre deben evitarse las respuestas inmunitarias fuera del objetivo".
Willis resalta que su trabajo "presenta tanto una preocupación como una solución para este nuevo tipo de medicamento, y es fruto de colaboraciones cruciales entre investigadores de distintas disciplinas y procedencias. Estos hallazgos pueden aplicarse rápidamente para evitar que surjan problemas de seguridad en el futuro y garantizar que las nuevas terapias con ARNm sean tan seguras y eficaces como las vacunas COVID-19".
El uso de ARNm sintético con fines terapéuticos resulta atractivo porque su producción es barata, por lo que puede hacer frente a importantes desigualdades sanitarias en todo el mundo al hacer más accesibles estos medicamentos. Además, los ARNm sintéticos pueden modificarse rápidamente, por ejemplo para crear una nueva variante de la vacuna COVID-19.
En las vacunas Moderna y Pfizer COVID-19, se utiliza ARNm sintético para que el organismo pueda fabricar la proteína espiga del SRAS-CoV-2. El organismo reconoce las proteínas víricas generadas por las vacunas de ARNm como extrañas y genera inmunidad protectora. El organismo reconoce las proteínas víricas generadas por las vacunas de ARNm como extrañas y genera inmunidad protectora. Esta persiste, y si el organismo se expone posteriormente al virus, sus células inmunitarias pueden neutralizarlo antes de que pueda causar una enfermedad grave.
La maquinaria de descodificación de la célula se llama ribosoma. Lee el código genético de los ARNm naturales y sintéticos para producir proteínas. La posición precisa del ribosoma en el ARNm es esencial para producir las proteínas adecuadas, ya que el ribosoma "lee" la secuencia del ARNm de tres en tres bases. Esas tres bases determinan qué aminoácido se añade a continuación a la cadena proteica. Por lo tanto, incluso un pequeño desplazamiento del ribosoma a lo largo del ARNm distorsionará enormemente el código y la proteína resultante.
Cuando el ribosoma se enfrenta a una cadena de estas bases modificadas llamadas N1-metilpseudouridina en el ARNm, se desliza alrededor del 10% de las veces, lo que provoca una lectura errónea del ARNm y la producción de proteínas no deseadas, lo suficiente como para desencadenar una respuesta inmunitaria. La eliminación de estas tiradas de N1-metilpseudouridina de los ARNm evita la producción de proteínas "fuera del objetivo".
