MADRID, 28 Oct. (EUROPA PRESS) -
Los pacientes con cánceres provocados por ciertas mutaciones que ocurren en respuesta al daño del ADN pueden tratarse de manera segura con dos medicamentos, olparib y adavosertib, si se administran en secuencia en lugar de al mismo tiempo, según un estudio presentado este viernes en el 34 Simposio EORTC-NCI-AACR.
Se trata de un ensayo clínico de fase Ib STAR sobre dianas moleculares y terapia del cáncer, presentado por Timothy A. Yap, profesor asociado de Investigación en Terapéutica Oncológica en el Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas (EEUU), ha señalado que la dosificación secuencial con los dos medicamentos ha demostrado ser una estrategia que segura y bien tolerada, con signos prometedores de actividad antitumoral en pacientes con una variedad de diferentes cánceres.
"Estos son hallazgos clínicos tempranos para 13 pacientes y deberán investigarse más a fondo en una población mayor de pacientes", ha asegurado al respecto.
Las mutaciones genéticas que conducen a una respuesta anormal al daño del ADN ('DNA Damage Response' o 'DDR') incluyen BRCA1, BRCA2 (ambos implicados en cáncer de mama, ovario, próstata y páncreas), PALB2 (cáncer de mama, ovario y páncreas), ATM (cáncer de mama, ovario y próstata), ARID1A (cáncer de mama, pulmón, endometrio, vejiga e intestino) y CCNE1 (cáncer de mama, pulmón, intestino, endometrio y glioblastoma).
Estas mutaciones son sensibles a los medicamentos contra el cáncer que impiden que dos enzimas llamadas PARP y WEE1 ayuden a las células cancerosas dañadas a repararse. Sin embargo, cuando el inhibidor de PARP olaparib y el inhibidor de WEE1 adavosertib se administraron juntos a pacientes con estas mutaciones, causaron efectos secundarios graves.
Yap y sus colegas encontraron evidencia _en células cancerosas y en ratones_ de que administrar los dos medicamentos uno tras otro no causaba estos problemas. "Basándonos en estos convincentes datos preclínicos, comenzamos el estudio STAR investigando secuencialmente olparib y adavosertib en pacientes con alteraciones BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, ARID1A y CCNE1", ha especificado.
"También estábamos interesados en evaluar si esta combinación era efectiva en pacientes que tenían cánceres resistentes a la quimioterapia con platino e inhibidores de PARP; estas son áreas urgentes de necesidad clínica insatisfecha. De manera prometedora, observamos un beneficio para el paciente, incluidas respuestas duraderas evaluadas por radiología, en estos pacientes con cánceres altamente resistentes. Esto sugiere que esta es una combinación terapéutica racional prometedora para tales pacientes", ha añadido.
Dos hombres y once mujeres, con una edad promedio de 50 años, se inscribieron en el estudio entre abril de 2020 y noviembre de 2021. Cinco tenían cáncer de mama, cinco tenían cáncer de ovario, un paciente tenía cáncer de próstata, uno tenía cáncer gástrico y uno tenía cáncer de intestino . Diez de los pacientes habían recibido tres o más líneas previas de quimioterapia y el cáncer había seguido creciendo en siete pacientes que habían sido tratados previamente con un inhibidor de PARP.
Tres de los 13 pacientes recibieron 300 mg de olaparib por vía oral dos veces al día durante los primeros cinco días y nuevamente desde los días 15 a 19, alternando con 250 mg de adavosertib por vía oral una vez al día desde los días 8 a 12 y los días 22 a 26. Este fue el nivel de dosis 1. Los diez pacientes restantes recibieron 300 mg de olaparib dos veces al día del día uno al cinco y del día 15 al 19, y 300 mg de adavosertib por vía oral una vez al día del día ocho al doce y del día 22 al 26. Este fue el nivel de dosis 2. Ambos niveles, 1 y 2, se administraron cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o efectos secundarios inaceptables.
"Nuestros datos clínicos mostraron por primera vez que la administración secuencial del inhibidor de PARP olaparib y el inhibidor de WEE1 adavosertib fue segura y bien tolerada, incluso con un tratamiento prolongado de los pacientes. Es importante destacar que también observamos una actividad clínica temprana prometedora en pacientes con cánceres aberrantes de respuesta al daño del ADN muy avanzados, incluidos aquellos que eran resistentes a la quimioterapia con platino y al inhibidor de PARP", ha apuntado Yap.
Tres de los 12 pacientes disponibles para evaluación tuvieron una respuesta parcial en la que sus tumores se redujeron en un 30% o más, o los niveles en las muestras de sangre de un marcador biológico de cáncer llamado CA125 se redujeron en al menos un 50%. De estos, se observaron respuestas parciales en una paciente con cáncer de mama con receptor de estrógeno BRCA2 positivo durante seis meses, y en una paciente con cáncer de ovario con mutación BRCA2 resistente al inhibidor de PARP durante diez meses. Otros cinco pacientes tenían una enfermedad estable, en la que su cáncer no creció ni se redujo durante cuatro meses o más.
Los efectos secundarios más comunes fueron náuseas leves, anemia, fatiga, vómitos y diarrea. La dosis tuvo que ser reducida en solo dos pacientes. "Este ensayo proporciona una prueba clínica temprana del concepto de este nuevo enfoque secuencial para la combinación de inhibidores de PARP con inhibidores de WEE1", ha afirmado.
También proporciona el modelo para que otros medicamentos relacionados con la respuesta al daño del ADN se combinen potencialmente de manera segura con una buena tolerabilidad y una eficacia prometedora para pacientes con cánceres en los que se han identificado las mutaciones. Estos hallazgos clínicos validan sus hallazgos preclínicos publicados en 'Cancer Cell'.
Se ha establecido que la dosis recomendada para un ensayo clínico de fase II sea la misma que la de nivel de dosis 2. Los investigadores planean incluir pacientes en el ensayo con tumores BRCA1/2, que son intrínsecamente resistentes a la inhibición de PARP, y pacientes con tumores con mutación DDR con resistencia adquirida a la inhibición de PARP.
