MADRID, 1 Jul. (EUROPA PRESS) -
En las enfermedades autoinmunes, las células T se dirigen por error a los propios tejidos del cuerpo en lugar de invadir virus o bacterias como lo harían durante las respuestas inmunes normales. Los tratamientos centrados en las células T han sido esquivos porque bloquear su acción debilita ampliamente el sistema inmunológico y crea riesgo de infecciones y cáncer.
Publicado en la revista 'Cell', el nuevo estudio revela que mantener juntos dos grupos de proteínas (complejos de señalización) en las células T, incluido uno que se encuentra con más frecuencia en las células T involucradas en la enfermedad autoinmune, apaga esas células T de manera limitada.
UNA ESTRATEGIA INNOVADORA CON PROTEÍNAS SEÑALIZADORAS
Una proteína en investigación ha logrado desactivar el tipo de células inmunes con más probabilidades de dañar el tejido como parte de la diabetes tipo 1, la hepatitis y la esclerosis múltiple, tal y como muestra un nuevo estudio en ratones de NYU Langone Health (Estados Unidos), la Academia China de Ciencias y la Universidad de Zhejiang (las dos últimas en China).
El estudio se basó en la biología recién descubierta por el equipo para diseñar un anticuerpo que se uniera a ambos complejos de señalización de células T, el receptor de células T y el punto de control LAG-3, los mantuviera estrechamente unidos y eliminara el daño tisular autoinmune en tres modelos de enfermedad en ratones.
CÓMO FUNCIONA EL RECEPTOR TCR Y EL PUNTO DE CONTROL LAG-3
Los anticuerpos son proteínas producidas por el sistema inmunitario que marcan marcadores específicos en las células para que el sistema inmunitario los detecte. Los investigadores aprendieron hace décadas a diseñar anticuerpos para dirigirse a ciertas moléculas como tratamientos y, más recientemente, anticuerpos que se unen a dos objetivos.
"Nuestros hallazgos revelan un mecanismo intrincado que permite un enfoque de tratamiento cuidadoso para las enfermedades autoinmunes impulsadas por células T, que actualmente carecen de inmunoterapias efectivas", desarrolla el coautor principal del estudio, Jun Wang, profesor asistente en el Departamento de Patología en la Facultad de Medicina Grossman de NYU.
Los resultados del estudio se basan en la presencia en las células T de receptores de células T (TCR) y puntos de control. Los TCR, aunque están configurados para que fragmentos de bacterias o virus invasores encajen en ellos y activen el linfocito T, son activados por las propias proteínas del organismo en las enfermedades autoinmunes. Puntos de control como LAG-3 también son activados por socios de señalización específicos, pero cuando esto ocurre, tienen el efecto opuesto al de los TCR, suprimiendo la actividad del linfocito T.
Otro aspecto importante para los resultados del nuevo estudio es que las moléculas que activan los TCR deben ser presentadas a los receptores de los linfocitos T por otro grupo de células inmunitarias que "absorben" sustancias extrañas (p. ej., microbianas) o corporales y muestran en sus superficies, a través de grupos de proteínas llamados complejos mayores de histocompatibilidad (MHC-II), solo los pequeños fragmentos proteicos que activan un TCR determinado.
"Descubrimos que, a medida que la superficie de una célula T se acerca al MHC-II que presenta su molécula desencadenante TCR, el receptor de células T se acerca particularmente a LAG-3", comenta el coautor Jasper Du, un estudiante de medicina de tercer año en el laboratorio del Dr. Wang. "Por primera vez, encontramos que esta proximidad es central para la capacidad de LAG-3 para reducir la actividad de las células T".
RESULTADOS PROMETEDORES EN TRES MODELOS DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Mecanísticamente, el equipo de investigación encontró que la proximidad de LAG-3 le permite adherirse libremente a una parte del receptor de células T llamada CD3e (como dos globos aceitosos que interactúan). Se encontró que esta unión tira de CD3e lo suficiente como para interrumpir su interacción con una enzima llamada Lck, que es crucial para la activación de las células T. Teóricamente, MHC-II puede unirse a LAG-3 y TCR al mismo tiempo, pero no con la frecuencia suficiente para maximizar la capacidad de LAG-3 para reducir las células T, puntualizan los investigadores.
Además, el sistema inmunitario utiliza "puntos de control" como LAG-3 para desactivar las células T cuando las señales adecuadas, emitidas por células normales, se acoplan para evitar el autoataque (autoinmunidad). Las células cancerosas desactivan las moléculas de señalización que se acoplan a los puntos de control y sabotean la capacidad de las células T para atacarlas. Las terapias llamadas inhibidores de puntos de control contrarrestan este efecto.
LAG-3 desactiva las células T, pero con menos facilidad debido a sus requisitos espaciales que otro punto de control llamado PD-1. Esta característica hace que los inhibidores de LAG-3 sean más débiles como tratamiento contra el cáncer que los tratamientos con anticuerpos inhibidores de PD-1 que se han convertido en un pilar, pero probablemente mejores cuando el sistema inmunitario está hiperactivo y se requiere la supresión dirigida de las células T para un efecto máximo y seguro.
Basándose en su descubrimiento del papel crítico de la proximidad del TCR en la función de LAG-3, el equipo de investigación diseñó una molécula que refuerza la proximidad LAG-3/TCR para lograr una mejor inhibición del TCR dependiente de LAG-3 y la supresión de las respuestas de las células T. Su anticuerpo "biespecífico" mantuvo unidos a LAG-3 y al receptor de células T con mayor fuerza que MHC-II, y sin depender de él.
El anticuerpo biespecífico de los autores actuales, llamado silenciador de células T biespecífico LAG-3/TCR o BiTS, suprimió potentemente las respuestas de las células T y disminuyó el daño inflamatorio a las células productoras de insulina (insulitis) en ratones tratados con BiTS con una versión de diabetes tipo 1. En modelos autoinmunes de hepatitis, el tratamiento con BiTS redujo la infiltración de células T y el daño hepático.
Con los modelos de enfermedad de diabetes y hepatitis impulsados en gran medida por un tipo de células T (CD8+), el equipo también utilizó un modelo murino de esclerosis múltiple conocido por ser impulsado por un segundo tipo principal de célula T (CD4+). El equipo trató a ratones propensos a desarrollar esclerosis múltiple con BiTS preventivo a corto plazo antes del inicio de los síntomas de la enfermedad, y los ratones tratados con BiTS redujeron la enfermedad mediante una medida estándar.
"Nuestro estudio avanza nuestra comprensión de la biología de LAG-3 y puede promover más diseños terapéuticos basados en la proximidad y guiados espacialmente como BiTS como inmunoterapia para otras enfermedades humanas", insisten los investigadores.
