MADRID, 12 Nov. (EUROPA PRESS) -
En estudios preclínicos, investigadores del Centro Oncológico Integral Sylvester (Estados Unidos) , que forma parte de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami, han probado una nueva terapia combinada para el cáncer de mama resistente a las hormonas y con receptores de estrógeno positivos (ER+), y lograron reducir el tamaño de los tumores, disminuir el número de células madre cancerosas y reprogramar el entorno inmunológico para que sea menos favorable al crecimiento del cáncer.
Los hallazgos fueron validados no solo en estudios preclínicos sino también en explantes derivados de pacientes, y se publican en 'Science Translational Medicine'.
La terapia endocrina ha sido durante mucho tiempo una piedra angular para el tratamiento del cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (ER+), pero un número significativo de pacientes eventualmente desarrollan resistencia a medicamentos como el tamoxifeno y el fulvestrant, lo que lleva a peores resultados y opciones de tratamiento limitadas.
La nueva investigación arroja luz sobre por qué se produce esta resistencia y cómo podría superarse atacando a los "guardaespaldas" celulares en las células de cáncer de mama.
Para comprender mejor el mecanismo de resistencia, el equipo de investigación se centró en el microambiente tumoral y creó dos modelos tumorales preclínicos resistentes a la terapia endocrina ER+.
El microambiente tumoral puede considerarse el entorno que rodea un tumor, compuesto por diversas células que pueden favorecer u obstaculizar su crecimiento. Dentro de este entorno, los macrófagos asociados al tumor (MAT), un tipo de célula inmunitaria, desempeñan un papel fundamental. Los investigadores descubrieron que un subtipo específico de MAT, caracterizado por las proteínas CD163 y PD-L1, es más abundante en pacientes cuyos tumores son resistentes al tratamiento con tamoxifeno. La PD-L1 es una proteína que ayuda a las células cancerosas a evadir el sistema inmunitario. Los fármacos que bloquean la PD-L1, conocidos como inhibidores de puntos de control inmunitario, ya han revolucionado el tratamiento de algunos tipos de cáncer.
Estos macrófagos actúan como guardaespaldas de las células cancerosas, ayudándolas a sobrevivir al tratamiento", informa Rumela Chakrabarti, autora principal del estudio y codirectora del Grupo de Investigación Quirúrgica del Cáncer de Mama de Sylvester. "Al comprender cómo llegan al microambiente tumoral y cómo funcionan, podemos empezar a pensar en nuevas formas de interrumpir su sistema de soporte".
El equipo de investigación descubrió que estos TAM PD-L1+ son reclutados al tumor por una molécula de señalización llamada DLL1, producida por las propias células cancerosas. DLL1 actúa como un faro, atrayendo macrófagos a través de una vía dependiente de CCR3/CCL7. Una vez en el tumor, estos macrófagos ayudan a mantener las células madre cancerosas, células capaces de regenerar el tumor y notoriamente difíciles de eliminar con las terapias convencionales. Estos macrófagos inmunosupresores también provocan el agotamiento de las células T CD8, que destruyen las células tumorales.
Tanto en estudios preclínicos como en muestras tumorales de pacientes, niveles elevados de TAM DLL1 y PD-L1+ se asociaron fuertemente con resistencia al tamoxifeno y al fulvestrant, otra terapia endocrina común. Cabe destacar que los pacientes con un mayor número de estas células en sus tumores presentaron peores tasas de supervivencia.
Para abordar este desafío, el equipo realizó estudios preclínicos para probar una nueva terapia combinada. Mediante el uso de anticuerpos que bloquean DLL1 y PD-L1, junto con dosis bajas de tamoxifeno, lograron reducir el tamaño de los tumores, disminuir el número de células madre cancerosas y reprogramar el microambiente inmunitario para que favoreciera menos el crecimiento del cáncer.
Los investigadores reconocen que se necesita más trabajo antes de que este enfoque pueda aplicarse a la atención de pacientes mediante modelos in vivo más extensos y ensayos clínicos piloto. "Nuestros modelos son robustos, pero los tumores humanos son aún más complejos", señala Chakrabarti. "Somos optimistas, pero cautelosos".
Comprender la interacción entre las células cancerosas y su microambiente es fundamental para el desarrollo de terapias de última generación. Esta investigación subraya la importancia de mirar más allá del tumor en sí y considerar el ecosistema que lo sustenta.
