Publicado 23/08/2021 06:59CET

Nueva forma de administrar medicamentos moleculares a las células

Los paquetes SEND completamente ensamblados se liberan de la célula para ser recolectados para terapia génica.
Los paquetes SEND completamente ensamblados se liberan de la célula para ser recolectados para terapia génica. - MCGOVERN INSTITUTE

MADRID, 23 Ago. (EUROPA PRESS) -

Investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), el Instituto McGovern de Investigación Cerebral del MIT, el Instituto Médico Howard Hughes y el Instituto Broad del MIT y la Universidad de Harvard, en Estados Unidos, han desarrollado una nueva forma de administrar terapias moleculares a las células, según anuncian en la revista 'Science'.

El sistema, denominado SEND, puede programarse para encapsular y administrar diferentes cargas de ARN. Aprovecha las proteínas naturales del organismo que forman partículas similares a los virus y se unen al ARN, y puede provocar una respuesta inmunitaria menor que otros métodos de administración.

La nueva plataforma de administración funciona eficazmente en modelos celulares y, si se sigue desarrollando, podría abrir una nueva clase de métodos de administración para una amplia gama de medicamentos moleculares, incluidos los de edición y sustitución de genes.

Los actuales vehículos de administración de estas terapias pueden ser ineficaces e integrarse aleatoriamente en el genoma de las células, y algunos pueden estimular reacciones inmunitarias no deseadas. SEND promete superar estas limitaciones, lo que podría abrir nuevas oportunidades para desplegar la medicina molecular.

"La comunidad biomédica ha estado desarrollando potentes terapias moleculares, pero su introducción en las células de forma precisa y eficiente es un reto -explica el pionero de CRISPR Feng Zhang, autor principal del estudio, miembro del Instituto Broad, investigador del Instituto McGovern y profesor de neurociencia James y Patricia Poitras en el MIT--. SEND tiene el potencial de superar estos retos". Zhang también es investigador del Instituto Médico Howard Hughes y profesor de los Departamentos de Ciencias Cerebrales y Cognitivas y de Ingeniería Biológica del MIT.

El equipo describe en Science cómo SEND (Selective Endogenous eNcapsidation for cellular Delivery) aprovecha las moléculas fabricadas por las células humanas. En el centro de SEND se encuentra una proteína llamada PEG10, que normalmente se une a su propio ARNm y forma una cápsula protectora esférica a su alrededor.

En su estudio, diseñaron la PEG10 para empaquetar y entregar selectivamente otro ARN. Los científicos utilizaron el SEND para entregar el sistema de edición de genes CRISPR-Cas9 a células de ratón y humanas para editar genes específicos.

El primer autor, Michael Segel, investigador postdoctoral en el laboratorio de Zhang, y Blake Lash, segundo autor y estudiante de posgrado también en el grupo, explican que el PEG10 no es único en su capacidad de transferir ARN.

"Eso es lo más emocionante --resalta Segel--. Este estudio demuestra que probablemente hay otros sistemas de transferencia de ARN en el cuerpo humano que también pueden aprovecharse con fines terapéuticos. También plantea algunas cuestiones realmente fascinantes sobre cuáles podrían ser las funciones naturales de estas proteínas".

La proteína PEG10 existe de forma natural en los seres humanos y deriva de un "retrotransposón" -un elemento genético similar a un virus- que se integró en el genoma de los ancestros humanos hace millones de años. Con el tiempo, la PEG10 ha sido cooptada por el organismo para formar parte del repertorio de proteínas importantes para la vida.

Hace cuatro años, los investigadores demostraron que otra proteína derivada del retrotransposón, la ARC, forma estructuras similares a las de los virus y participa en la transferencia de ARN entre células. Aunque estos estudios sugerían que era posible diseñar proteínas retrotransposónicas como plataforma de transporte, los científicos no habían conseguido aprovechar estas proteínas para empaquetar y transportar cargas específicas de ARN en células de mamíferos.

Sabiendo que algunas proteínas derivadas de retrotransposones son capaces de unir y empaquetar cargas moleculares, el equipo de Zhang recurrió a estas proteínas como posibles vehículos de entrega. Buscaron sistemáticamente entre estas proteínas del genoma humano las que podían formar cápsulas protectoras.

En su análisis inicial, el equipo encontró 48 genes humanos que codifican proteínas que podrían tener esa capacidad. De ellos, 19 proteínas candidatas estaban presentes tanto en ratones como en humanos. En la línea celular que el equipo estudió, el PEG10 destacó como un transportador eficaz; las células liberaron muchas más partículas de PEG10 que de cualquier otra proteína probada. Las partículas de PEG10 también contenían en su mayoría su propio ARNm, lo que sugiere que el PEG10 podría ser capaz de empaquetar moléculas de ARN específicas.

Para desarrollar la tecnología SEND, el equipo identificó las secuencias moleculares, o "señales", en el ARNm del PEG10 que éste reconoce y utiliza para empaquetar su ARNm. A continuación, los investigadores utilizaron estas señales para diseñar tanto el PEG10 como otras cargas de ARN, de modo que el PEG10 pudiera empaquetar selectivamente esos ARN.

A continuación, el equipo incorporó a las cápsulas de PEG10 proteínas adicionales, llamadas "fusógenos", que se encuentran en la superficie de las células y las ayudan a fusionarse.

Mediante la ingeniería de los fusógenos en las cápsulas de PEG10, los investigadores podrán dirigir la cápsula a un tipo concreto de célula, tejido u órgano. Como primer paso hacia este objetivo, el equipo utilizó dos fusógenos diferentes, incluido uno que se encuentra en el cuerpo humano, para permitir la entrega de la carga SEND.

"Creemos que la mezcla y combinación de los distintos componentes del sistema SEND proporcionará una plataforma modular para el desarrollo de terapias para distintas enfermedades", afirma Zhang.

SEND se compone de proteínas que se producen de forma natural en el organismo, lo que significa que puede no desencadenar una respuesta inmunitaria. Si esto se demuestra en otros estudios, los investigadores afirman que SEND podría abrir oportunidades para administrar terapias génicas de forma repetida con mínimos efectos secundarios. "La tecnología SEND complementará los vectores virales y las nanopartículas lipídicas para ampliar el abanico de formas de administrar terapias génicas y de edición a las células", explica Lash.

Ahora el equipo va a probar SEND en animales y seguirá diseñando el sistema para que entregue la carga a una variedad de tejidos y células. También continuarán investigando la diversidad natural de estos sistemas en el cuerpo humano para identificar otros componentes que puedan añadirse a la plataforma SEND.

"Estamos muy contentos de seguir impulsando este enfoque -añade Zhang--. La constatación de que podemos utilizar el PEG10, y muy probablemente otras proteínas, para diseñar una vía de administración en el cuerpo humano para empaquetar y administrar nuevos ARN y otras terapias potenciales es un concepto realmente poderoso".