MADRID, 31 Ene. (EUROPA PRESS) -
En circunstancias normales, la proteína tau contribuye al funcionamiento normal y saludable de las neuronas cerebrales, pero en algunas personas, se acumula en ovillos tóxicos que dañan las células cerebrales, los cuales son un sello distintivo del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, Estados Unidos, han demostrado que pueden reducirse los niveles de la proteína tau y parte del daño neurológico causado e, incluso, invertirse gracias a una molécula sintética que se dirige a las instrucciones genéticas de construcción de tau antes de que se forme la proteína.
Publicados este miércoles en 'Science Translational Medicine', los resultados del estudio, realizado en ratones y monos, sugieren que la molécula --conocida como un oligonucleótido antisentido-- potencialmente podrían tratar enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la presencia de tau anormal, como el Alzheimer.
"Hemos demostrado que esta molécula reduce los niveles de la proteína tau, previniendo y, en algunos casos, revirtiendo el daño neurológico", dice el autor principal, Timothy Miller, profesor de Neurología. "Este compuesto es el primero que se ha demostrado que revierte daños en el cerebro relacionados con tau que también tiene el potencial de utilizarse como un método terapéutico en las personas", añade.
Miller, la entonces estudiante de posgrado Sarah DeVos y sus colegas estudiaron ratones modificados genéticamente para producir una forma mutante de tau humano que se agrupa fácilmente. Estos roedores comienzan a mostrar enredos tau alrededor de los seis meses de edad y presentan algunos daños neuronales a los nueve meses de vida.
Para reducir tau, los científicos utilizaron un oligonucleótido antisentido, una especie de molécula que interfiere en las instrucciones para la construcción de proteínas. Los genes en el ADN se copian en el ARN, una molécula mensajera que lleva las instrucciones para construir una proteína. Los oligonucleótidos antisentido se unen al ARN mensajero y se dirigen a la destrucción antes de que se pueda construir la proteína. Dichos oligonucleótidos pueden diseñarse para dirigirse al ARN para casi cualquier proteína.
REDUCE EL ARN TAU, LA CANTIDAD DE PROTEÍNA Y LOS OVILLOS
Los investigadores administraron una dosis del oligonucleótido anti-tau a ratones de nueve meses cada día durante un mes y luego midieron la cantidad de ARN tau, el total de la proteína tau y los enredos de la proteína tau en sus cerebros cuando los ratones tenían 12 meses de edad. Los niveles de los tres se redujeron significativamente en los roedores tratados en comparación con los animales que recibieron un placebo.
Es importante destacar que los niveles de tau total y enredos de tau en el cerebro de los ratones tratados con 12 meses de edad fueron más bajos que en ratones no tratados de nueve meses de edad, lo que sugiere que el tratamiento no sólo había parado, sino también invertido, la acumulación de tau.
En el momento en que esta cepa de ratones modificados genéticamente llegó a los nueve meses de edad, el hipocampo --una parte del cerebro importante para la memoria-- suele estar visiblemente encogido y muestra neuronas moribundas. Pero con el tratamiento con oligonucleótidos, se detuvo la contracción y la muerte celular, aunque no hubo ninguna evidencia de reversión de la muerte neuronal.
Los roedores tratados vivieron un promedio de 36 días más que los no tratados y fueron mejores en la construcción de nidos, lo que refleja una combinación de comportamiento social, rendimiento cognitivo y capacidades motoras. Todas estas funciones pueden verse afectadas en personas con enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la proteína tau.
Recientemente, la agencia estadounidense del medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) ha aprobado tratamientos de oligonucleótidos para dos enfermedades neuromusculares: la distrofia muscular de Duchenne y la atrofia muscular espinal (SMA, por sus siglas en inglés).
El oligonucleótido para SMA fue descubierto por Ionis Pharmaceuticals, que se asoció con Miller para desarrollar el tratamiento con oligonucleótidos para patologías neurológicas relacionadas con tau. La Universidad de Washington tiene solicitudes conjuntas de patentes con Ionis Pharmaceuticals sobre el uso de oligonucleótidos para reducir los niveles de tau.
Ya están en marcha ensayos humanos de oligonucleótidos para varias otras enfermedades neurológicas, incluyendo la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés), comúnmente conocida como la enfermedad de Lou Gehrig. Miller, quien colidera el ensayo sobre la ALS, y sus colegas estaban intrigados por la posibilidad de diseñar estudios para reducir la tau en las personas, pero primero debían ver cómo el oligonucleótido funcionaba en un animal más parecido a las personas que un ratón.
Los investigadores trataron a grupos de monos cynomolgus sanos --también conocidos como macacos comedores de cangrejos-- con dos dosis de placebo u oligonucleótido, con una semana de diferencia, administrado directamente en el líquido cefalorraquídeo que rodea la médula espinal y el cerebro, tal como se haría con pacientes humanos. Dos semanas después, midieron la cantidad de proteína tau y ARN en los cerebros de los monos y el líquido cefalorraquídeo.
El oligonucleótido redujo tanto el ARN de tau como la proteína en el cerebro y esta disminución se reflejó en el líquido cefalorraquídeo. "El estudio del mono nos mostró que la menor cantidad de tau en el líquido cefalorraquídeo se correlaciona con menor tau en el cerebro --apunta Miller--. Esto es importante si vamos a evaluar este enfoque de tratamiento en las personas porque no hay manera no invasiva de medir los niveles de tau en el cerebro. Esta correlación nos dice que podemos utilizar los niveles de tau en el líquido cefalorraquídeo como un indicador de los niveles de tau en el cerebro".
Los niveles de tau elevados están asociados no sólo con la patología de Alzheimer, sino con una serie de enfermedades neurodegenerativas menos conocidas, como la parálisis supranuclear progresiva y la degeneración ganglionar corticobasal. Los niveles de tau también aumentan después de la lesión cerebral traumática, lo cual puede llevar a la demencia.
"Los ovillos de tau se correlacionan con el deterioro cognitivo en varias enfermedades --subraya Miller--. Éste es un nuevo enfoque prometedor para reducir tau, pero tenemos que probar si es seguro en las personas y si realmente disminuye tau, como está diseñado para hacerlo, antes de llegar a la cuestión de si tiene algún efecto sobre la enfermedad. Pero todo lo que hemos visto hasta ahora indica que vale la pena investigarlo como un tratamiento potencial para las personas".
