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MADRID, 28 Abr. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de la Universidad de Columbia Británica y de BC Cancer (Canadá) han desarrollado una nueva forma de atacar proteínas que durante mucho tiempo se consideraron "inalcanzables mediante fármacos", lo que abre la puerta a nuevos tratamientos para el cáncer de próstata y otras enfermedades graves. Su trabajo se publica en 'Nature Signal Transduction and Targeted Therapy'
Conocidas como proteínas intrínsecamente desordenadas, estas moléculas con capacidad de cambiar de forma son extremadamente difíciles de atacar con medicamentos debido a su estructura flexible y en constante cambio. Desempeñan un papel fundamental en una amplia gama de enfermedades, como el cáncer, los trastornos neurodegenerativos, las enfermedades cardíacas y las enfermedades autoinmunes; sin embargo, actualmente solo existen unos pocos medicamentos capaces de actuar sobre ellas.
En este nuevo estudio los investigadores demuestran un nuevo enfoque para diseñar fármacos que se unen con mayor fuerza a estas proteínas y bloquean su actividad patógena. En algunos casos, los compuestos que desarrollaron se unieron hasta un millón de veces más fuertemente que cualquiera de los descritos anteriormente.
"Este estudio demuestra que las proteínas que antes se consideraban inabordables farmacológicamente pueden ser tratadas con fármacos con una eficacia notable", señala la investigadora principal, la doctora Marianne D. Sadar, profesora de patología y medicina de laboratorio en la Facultad de Medicina de la UBC y científica destacada de BC Cancer.
Los hallazgos podrían tener profundas implicaciones para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades, proporcionando una guía para el desarrollo de nuevos tratamientos.
A diferencia de la mayoría de las proteínas, que se pliegan formando estructuras tridimensionales estables, las proteínas desordenadas contienen regiones flexibles que cambian al interactuar con moléculas dentro de las células. Debido a que carecen de sitios de unión fijos, son extremadamente difíciles de atacar con fármacos tradicionales.
"La mayoría de los descubrimientos de fármacos son como diseñar una llave para una cerradura muy específica. Pero las proteínas desordenadas no se comportan como cerraduras en absoluto, sino más bien como hebras de espagueti en movimiento", expone Sadar.
La doctora Sadar y su equipo han dedicado décadas a estudiar cómo atacar estas proteínas. En 2008, desarrollaron el primer compuesto capaz de unirse a ellas y, desde entonces, han llevado dos fármacos de este tipo a ensayos clínicos, otro hito sin precedentes a nivel mundial en este campo. A pesar de estos avances, lograr una unión fuerte y consistente sigue siendo un desafío fundamental.
"ES UN LOGRO IMPORTANTÍSIMO"
El nuevo estudio se centró en una proteína específica, el receptor de andrógenos, que impulsa el crecimiento de la mayoría de los cánceres de próstata. En lugar de encajar en un único punto fijo, los investigadores desarrollaron compuestos que interactúan con la región móvil de la proteína, la congelan en un estado inactivo e impiden que active los genes que impulsan el crecimiento del cáncer.
"Es un logro importantísimo. Nuestros fármacos objetivo tenían una afinidad de unión un millón de veces mayor que la de los fármacos existentes dirigidos a estas regiones", comenta la doctora Natalie Strynadka, profesora de bioquímica y biología molecular en la facultad de medicina de la UBC.
Al modificar sistemáticamente los compuestos a nivel molecular, los investigadores identificaron varios candidatos prometedores que inhiben eficazmente el receptor. En estudios con animales, varios compuestos ralentizaron el crecimiento del cáncer de próstata con mayor eficacia que un tratamiento comúnmente utilizado contra este tipo de cáncer.
"Lo que nos sorprendió fue la eficacia con la que estas moléculas podían unirse a una proteína que no tiene una estructura fija", agrega el doctor Raymond Andersen, profesor del departamento de química de la UBC. "Logramos desactivar el receptor de andrógenos incluso en situaciones en las que los medicamentos actuales contra el cáncer de próstata dejan de funcionar".
Los investigadores ahora buscan avanzar los candidatos más prometedores hacia ensayos clínicos, con el objetivo de desarrollar fármacos contra el cáncer de próstata que puedan utilizarse en etapas más tempranas del tratamiento y con menos efectos secundarios. Dado que las proteínas desordenadas están implicadas en numerosas enfermedades, afirman que este enfoque podría tener un impacto mucho mayor.
"Si este enfoque sigue demostrando su éxito, podría ampliar drásticamente el número de proteínas a las que los científicos pueden dirigirse con medicamentos, convirtiendo lo que antes se consideraba un callejón sin salida en una nueva y prometedora frontera para el descubrimiento de fármacos", insiste Sadar.
Esta investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud (NIH)/Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los Estados Unidos y por donaciones de Country Meadows Senior Mens' Golf Charity y BC Cancer Foundation.
