Archivo - Leucemia mieloide aguda - NEMES LASZLO/ ISTOCK - Archivo
MADRID, 30 Dic. (EUROPA PRESS) -
La leucemia mieloide aguda (LMA) es un tipo de cáncer sanguíneo agresivo, con una alta probabilidad de resistencia a los tratamientos de primera línea. Aunque terapias como el venetoclax han mejorado las tasas de respuesta inicial, muchos pacientes desarrollan resistencia con el tiempo, lo que limita la supervivencia a largo plazo.
Un estudio reciente de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón ha identificado una combinación de medicamentos que podría cambiar esta situación. Al unir venetoclax con palbociclib, un fármaco aprobado para el cáncer de mama, los investigadores lograron bloquear los mecanismos de adaptación de las células de leucemia, ofreciendo una alternativa prometedora para superar la resistencia a la terapia estándar.
CÓMO SURGE LA RESISTENCIA AL VENETOCLAX
El equipo de investigación de Estados Unidos ha descubierto una nueva y prometedora combinación de medicamentos que puede ayudar a las personas con leucemia mieloide aguda a superar la resistencia a una de las terapias de primera línea más comunes.
En un estudio publicado en 'Cell Reports Medicine', los investigadores analizaron más de 300 muestras de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) y descubrieron que la combinación de venetoclax, un fármaco estándar para la LMA, con palbociclib, un inhibidor del ciclo celular actualmente aprobado para el cáncer de mama, produjo una actividad antileucémica significativamente más potente y duradera que la de venetoclax solo.
PALBOCICLIB: UN ALIADO INESPERADO
Los hallazgos se confirmaron en muestras de tejido humano, así como en modelos murinos con células de leucemia humana.
"De las 25 combinaciones de fármacos analizadas, venetoclax más palbociclib fue la más eficaz. Esto nos motivó a investigar a fondo su eficacia y por qué parece superar la resistencia observada con la terapia actual", señala la doctora Melissa Stewart, profesora adjunta de investigación en OHSU y autora principal del estudio.
Desde que la Administración de Medicamentos de Estados Unidos(FDA, por sus siglas en inglés) aprobó el medicamento en 2019, el venetoclax combinado con azacitidina se ha convertido rápidamente en el tratamiento de referencia para muchas personas con LMA. Sin embargo, la resistencia sigue siendo un problema casi universal.
"Desafortunadamente, casi todos los pacientes desarrollarán resistencia al tratamiento con el tiempo", indica el autor correspondiente del estudio, el doctor Jeffrey Tyner, profesor de biología celular, del desarrollo y del cáncer en la Facultad de Medicina de OHSU.
"Este régimen ha mejorado las tasas de respuesta inicial y la calidad de vida, pero la tasa de supervivencia a cinco años para la LMA aún se sitúa entre el 25% y el 40%. Tenemos mucho trabajo por delante", añade.
Tyner, codirector del programa estadounidense Beat AML 1.0, comenta que el nuevo estudio se basa directamente en el trabajo de esa iniciativa nacional para ayudar a transformar y ampliar los tratamientos para la leucemia mieloide aguda.
De esta forma, el estudio descubrió que las células de LMA expuestas solo a venetoclax intentan adaptarse aumentando la producción de proteínas, un cambio que les ayuda a sobrevivir. La adición de palbociclib, un fármaco aprobado para el cáncer de mama, bloqueó esta adaptación al regular la maquinaria de producción de proteínas dentro de la célula.
"Las muestras de pacientes que respondieron con fuerza a la combinación mostraron una clara disminución de la regulación de los genes implicados en la síntesis de proteínas. Esta fue una pista clave", remarca Stewart.
Un análisis CRISPR de todo el genoma también reveló que, si bien el venetoclax solo se vuelve más efectivo cuando se pierden los genes de producción de proteínas, la terapia combinada no depende de esa misma vulnerabilidad, una señal de que los dos medicamentos trabajan juntos para cerrar múltiples vías de supervivencia.
PRÓXIMOS PASOS HACIA ENSAYOS CLÍNICOS
El equipo de investigación probó la combinación utilizando modelos de ratón implantados con células de LMA humanas que presentan mutaciones que se sabe que causan resistencia al venetoclax.
"En este modelo, el venetoclax por sí solo no prolongó la supervivencia en absoluto, tal como cabría esperar dada la genética. Pero con la combinación, la mayoría de los ratones vivieron entre 11 y 12 meses. De hecho, un ratón seguía vivo al finalizar el estudio", insiste Stewart.
Stewart agrega que el equipo ya está evaluando otros fármacos similares al palbociclib -muchos de ellos también aprobados para el cáncer de mama- para ampliar las opciones de ensayos clínicos futuros. Los investigadores esperan que la combinación avance hacia la fase de ensayos clínicos.
"Aún no lo hemos probado en pacientes, pero basándonos en todo lo que hemos visto, nuestra predicción es que esta combinación mitigaría la mayoría de los mecanismos de resistencia conocidos a la terapia estándar actual. Hacerlo realidad clínica requerirá trabajo, pero esta es precisamente la razón por la que hacemos lo que hacemos", finaliza Tyner.
