MADRID, 28 Abr. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del grupo de transformación y metástasis del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), en Barcelona, dirigidos por la doctora Eva González-Suárez, han podido recrear y caracterizar el proceso de adquisición de resistencia a la quimioterapia en modelos animales ortotópicos de cáncer de mama, revelando la posibilidad de revertir esta resistencia después de un periodo de descanso del tratamiento.
Investigadores básicos y clínicos de IDIBELL y otros centros como el Instituto de Oncología del Vall d'Hebron (VHIO, por sus siglas en inglés), el Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y el Instituto de Investigación Biomédica (IRB, por sus siglas en inglés) en Barcelona han colaborado en el trabajo, publicado por 'Stem Cell Reports'.
La quimioterapia con taxanos es una de las opciones terapéuticas más comunes en el cáncer de mama; pero su efectividad generalmente disminuye progresivamente hasta llegar a un punto en el que debe modificarse el tratamiento. Trabajando en modelos animales, los investigadores observaron que los tumores de mama que no expresan receptores hormonales --llamados triples negativos-- son más sensibles a la quimioterapia con taxanos que los tumores luminales, que son generalmente más resistentes.
Como se vio en la práctica clínica, después de múltiples rondas de tratamiento, los tumores triples negativos adquirieron resistencia al fármaco; y esa resistencia, una vez presente, se mantuvo incluso si no se suministró el tratamiento. "Sin embargo, cuando mantuvimos estos modelos durante largos periodos sin la medicación, vimos que se restauró la sensibilidad", dice la doctora Eva González-Suárez, autora del estudio. Se trata de un proceso conocido como "vacaciones de medicamentos", es decir, los tumores sensibles que han desarrollado resistencia son capaces de invertir parcialmente este proceso después de un largo periodo de no estar en contacto con el fármaco.
En base a estos resultados, la principal hipótesis con la que están trabajando los investigadores es la existencia de diferentes poblaciones celulares en el tumor, algunas más sensibles y otras más resistentes, cuyo equilibrio puede modificarse en función de la presencia o ausencia de tratamiento y de su duración. De hecho, los resultados muestran que la resistencia a los taxanos en los tumores triples negativos está asociada con la dinámica de una población de células CD49f +, que tiene una mayor capacidad de iniciación tumoral y, por lo tanto, puede conducir a recaídas después de la quimioterapia en cáncer de mama.
"Queríamos saber si las células tumorales resistentes que vemos en mayor proporción en tumores resistentes (CD49f +) han aparecido de novo o por selección de poblaciones celulares", explica González-Suárez. Para ello, trataron tumores sensibles con taxanos y encontraron que estas células resistentes ya existían en los tumores y su proporción con las células sensibles aumentó en la enfermedad residual precisamente debido a su capacidad de quimiorresistencia. "Los resultados sugieren que la población de CD49f + está asociada con la resistencia al docetaxel en la mayoría de los tumores triple negativos, lo que es notorio considerando la gran heterogeneidad de este subtipo", añade la investigadora de IDIBELL.
PREDECIR LA RESPUESTA DE LAS PACIENTES A LA TERAPIA
En pacientes con cáncer, una vez que se desarrolla resistencia, se cambia un tratamiento por otro, por lo que no se sabe si este periodo de interrupción farmacológica funcionaría. "Dado que las recaídas de cáncer de mama suceden después de un largo tiempo --alrededor de 10-20 años en los tumores luminales y 3-5 en los negativos triple- -, tal vez esta ventana de tiempo sería suficiente para volver a las terapias de taxanos, incluso cuando la paciente había desarrollado previamente resistencia a ellos, especialmente considerando que estas terapias son los únicos tratamientos disponibles actualmente para esta enfermedad", dice.
Para llevar a cabo este trabajo, los investigadores de IDIBELL han desarrollado modelos animales PDX, también conocidos como ortoxenoinjertos, colocando muestras de pacientes con cáncer de mama en ratones inmunodeprimidos. "No es un proceso fácil, y la eficiencia es muy baja --detalla Eva González-Suárez--. Sin embargo, a diferencia de otros estudios realizados en líneas celulares o muestras de pacientes que son muy difíciles de obtener, el trabajo con modelos PDX permite suficientes muestras emparejadas que son sensibles y resistentes a un fármaco en particular".
Estos modelos emparejados sensibles/resistentes han llevado a la identificación, en colaboración con el grupo del doctor Aleix Prat, en IDIBAPS, de una firma genética asociada con resistencia en enfermedad triple negativa, es decir, en aquellos tumores que no desaparecen después del tratamiento con quimioterapia. "Esta firma puede ayudarnos a predecir si las pacientes responderán a la quimioterapia o no de una manera personalizada", concluye González-Suárez.
