MADRID, 18 Mar. (EUROPA PRESS) -
Ingenieros de la Universidad de Duke (Estados Unidos) han demostrado una técnica que utiliza microburbujas y ultrasonidos para ayudar a que medicamentos contra el cáncer relativamente grandes entren en las células tumorales y provoquen su autodestrucción. La investigación aparece en la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences'.
Denominada 'Nanoadministración Intracelular Precisa Asistida por Sonoporación' (o SonoPIN), esta tecnología provocó la autodestrucción del 50% de las células cancerosas objetivo en un experimento de laboratorio, mientras que el 99% de las células no objetivo permanecieron sanas. Los resultados son prometedores para la administración precisa de una amplia variedad de terapias de moléculas grandes a las células con pocos efectos secundarios.
Una clase de terapias emergentes, denominadas "quimeras dirigidas a la proteólisis", o PROTAC, han demostrado ser muy prometedoras para degradar proteínas "no farmacológicas" y superar la farmacorresistencia en el tratamiento del cáncer. Las PROTAC funcionan uniéndose a una proteína diana específica y reclutando una enzima llamada ubiquitina ligasa E3, que une la ubiquitina a la proteína diana. Como su nombre indica, la ubiquitina es ubicua en toda la vida celular compleja y marca las proteínas para su destrucción por el sistema natural de recolección de residuos del cuerpo.
En las células cancerosas, los PROTAC se han utilizado para atacar y degradar una proteína llamada BRD4. Una vez destruida, esto interrumpe la capacidad de las células cancerosas para reproducirse y sobrevivir rápidamente, obligándolas a autodestruirse. Aunque los PROTAC puedan parecer un fármaco milagroso, existen, por supuesto, algunas desventajas. En primer lugar, el BRD4 también es esencial para la salud de las células, por lo que los efectos no deseados son perjudiciales. Además, está el problema del tamaño.
"Las moléculas de PROTAC son demasiado grandes para penetrar en las células", argumenta Yuqi Wu, estudiante de doctorado que trabaja en el laboratorio de Tony Jun Huang, profesor de Ingeniería Mecánica y Ciencia de los Materiales en Duke. "Pero con nuestra plataforma SonoPIN, los PROTAC pueden penetrar en las células cancerosas objetivo, ignorando casi por completo las células no objetivo".
SonoPIN se basa en microburbujas prefabricadas que se utilizan comúnmente para aumentar el contraste ultrasónico. Al adherirse a las células y sondearse con mucha suavidad mediante ondas ultrasónicas, generan ecos que mejoran las imágenes resultantes.
Sin embargo, al sondearlas vigorosamente, las burbujas colapsan rápidamente, causando un fenómeno en las células cercanas llamado sonoporación. Si bien no se comprenden bien los mecanismos completos, la hipótesis actual es que el colapso de las burbujas forma microchorros de alta velocidad y emite ondas de choque dirigidas hacia las células cercanas. Estas fuerzas crean poros temporales nanoscópicos en la membrana celular, lo suficientemente grandes como para que los PROTAC entren.
"Este proceso se parece menos a una explosión que a una apertura mecánica temporal y controlada", explica Huang. "Si bien implica fuerza física, dado que las membranas celulares son fluidas y dinámicas, se autoreparan de forma natural y cierran estos poros en cuestión de minutos, o incluso segundos".
En el estudio, los investigadores equiparon estas microburbujas con cadenas sintéticas de ácido nucleico diseñadas para unirse a receptores bioquímicos específicos presentes en las membranas celulares de las células cancerosas, pero no en las sanas. Posteriormente, probaron varias combinaciones de frecuencias e intensidades de ultrasonido para encontrar la combinación perfecta que abriera los poros en las membranas celulares y permitiera la entrada de los PROTAC.
Una vez identificadas las configuraciones óptimas, los investigadores validaron la plataforma fijando moléculas fluorescentes a los PROTAC. Realizaron experimentos por separado en células cancerosas y sanas para comparar la eficacia de la administración. Tras un minuto de exposición al ultrasonido, las células tratadas con SonoPIN brillaron siete veces más que las tratadas con métodos tradicionales de administración de PROTAC, lo que indica que estaban absorbiendo muchos PROTAC. Esto provocó la autodestrucción de la mitad de las células cancerosas, mientras que el 99% de las sanas permanecieron viables.
En el futuro, los investigadores planean probar este enfoque en modelos murinos y ya han solicitado una patente para el trabajo. Al inyectar los PROTAC y las microburbujas anticancerígenas en sus venas y enfocar las ondas ultrasónicas en las localizaciones tumorales, creen que SonoPIN podría crear una tecnología anticancerígena altamente potente con pocos efectos secundarios.
"Y dado que SonoPIN se basa en un método de administración mecánica en lugar de una absorción biológica, teóricamente podría administrar terapias de casi cualquier tamaño", finaliza Huang. "También nos entusiasmaría ver su rendimiento con terapias como los grandes complejos de edición genética".
