MADRID, 16 Ene. (EUROPA PRESS) -
Un estudio dirigido por científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (Estados Unidos) e investigadores chinos ha publicado estructuras detalladas de toda la familia de receptores opioides humanos con el fin de ayudar a la creación de analgésicos más específicos.
En su trabajo, publicado en la revista científica 'Cell', han utilizado la tecnología crioEM para resolver las estructuras detalladas de toda la familia de receptores opioides unidos a sus péptidos naturales.
A continuación se realizaron estudios bioquímicos guiados por la estructura para comprender mejor los mecanismos de selectividad péptido-receptor y los fármacos de señalización. Su estudio proporciona un marco estructural completo que debería ayudar a los desarrolladores de fármacos a diseñar racionalmente medicamentos más seguros para aliviar el dolor intenso.
Los opiáceos alivian el dolor imitando una función analgésica natural de nuestros síntomas nerviosos. Son los mejores y más potentes analgésicos de que disponemos. Por desgracia, conllevan efectos secundarios, algunos graves como entumecimiento, adicción y depresión respiratoria, que provocan muertes por sobredosis.
Los científicos llevan muchos años intentando superar el problema de los efectos secundarios de varias formas, todas ellas relacionadas con uno o más de los cuatro receptores opioides, pero sin éxito. Una de las vías que los científicos siguen explorando es la creación de fármacos peptídicos o pequeñas moléculas inspiradas en péptidos.
Los péptidos son cadenas cortas de aminoácidos. Ciertos péptidos naturales o endógenos se unen a los receptores opioides de la superficie de las células para crear un efecto analgésico, también conocido como alivio del dolor.
Un analgésico es como un anestésico, salvo que los analgésicos no "apagan" los nervios para adormecer el cuerpo o alterar la conciencia. Así pues, la idea es crear un fármaco peptídico que tenga un fuerte efecto analgésico, sin adormecer los nervios ni alterar la conciencia ni causar problemas digestivos, respiratorios o de adicción.
"El problema en este campo es que carecemos de conocimientos moleculares sobre la interacción entre los péptidos opiáceos y sus receptores. Hemos necesitado este conocimiento para intentar diseñar racionalmente fármacos potentes y seguros a base de péptidos o inspirados en péptidos", ha explicado Bryan L. Roth, coautor principal de la investigación.
Mediante microscopía electrónica criogénica, o crioEM, y una batería de experimentos biomecánicos en células, los investigadores resolvieron sistemáticamente las estructuras detalladas de péptidos endógenos unidos a los cuatro receptores opioides.
Estas estructuras revelaron detalles y conocimientos sobre la forma en que determinados péptidos opioides naturales reconocen y activan selectivamente los receptores opioides. Los investigadores también utilizaron péptidos exógenos, o compuestos similares a fármacos, en algunos de sus experimentos para saber cómo activan los receptores.
Las estructuras crioEM de los receptores unidos a agonistas en complejo con sus efectores de proteína G (lo que se denomina su "estado activo") representan el aspecto de estos receptores cuando están señalizando en las células, ofreciendo una visión detallada de las interacciones péptido-receptor.
El laboratorio de Roth utilizó las estructuras para diseñar receptores mutantes y luego los probó en ensayos bioquímicos en células para determinar cómo alteran la señalización del receptor. La comprensión de estas interacciones puede servir para diseñar fármacos selectivos para los subtipos de receptores opioides, así como para producir determinados resultados de señalización que pueden ser más beneficiosos que los de los opioides convencionales.
Fármacos como el oxicontín, la oxicodona y la morfina provocan diversos efectos en el interior de las células y en todo el síntoma nervioso, incluido el alivio del dolor. Pero también tienen efectos en los sistemas digestivo y respiratorio, e interactúan con las células para provocar adicción. El fentanilo, por su parte, es otro potente analgésico, pero se une a los receptores opioides de tal forma que provoca graves efectos secundarios, como la parada del sistema respiratorio.
