MADRID, 8 May. (EUROPA PRESS) -
Un grupo de investigadores del Instituto Babraham (EE.UU), en colaboración con AstraZeneca, ha demostrado cómo la resistencia adquirida de las células cancerosas a los medicamentos contra el cáncer puede ser explotada como un talón de Aquiles para combatir los tumores. Este descubrimiento podría facilitar las decisiones sobre los regímenes de dosificación de medicamentos, y pasar a un modelo de uso intermitente en lugar de la exposición continua.
Esta investigación ha revelado que la eliminación de un fármaco inhibidor de MEK1/2 provoca la reversión de la resistencia al fármaco en las poblaciones de células de cáncer de colon, si bien se considera que puede ser aplicable para otras formas de cáncer, incluido el melanoma.
Según explican los investigadores en la revista 'Nature Communications', el bloqueo de los procesos que impulsan el crecimiento de las células cancerosas está en el centro de muchas nuevas terapias contra el cáncer. Desafortunadamente, después del éxito inicial, las células cancerosas generalmente son capaces de desarrollar soluciones para reactivar las vías que promueven el crecimiento. Su trabajo ha demostrado que esta estrategia resulta fatal para las células cancerosas una vez que se retira el medicamento de tratamiento.
Una de las principales vías de señalización celular que controlan el crecimiento y la división celular es la vía RAS-BRAF-MEK-ERK, tres enzimas que trabajan en la división celular. Muchos cánceres, incluyendo la mayoría de los melanomas y algunos cánceres de colon, surgen debido a mutaciones en la quinasa BRAF, lo que resulta en una señal de crecimiento espontánea y una división celular inadecuada.
El doctor Simon Cook y su equipo son especialistas en la vía de señalización de células RAS-BRAF-MEK-ERK y, a través de una dilatada asociación con AstraZeneca, tuvieron acceso temprano a un medicamento inhibidor de MEK que se está sometiendo a pruebas clínicas para investigar cómo se desarrolla la resistencia a este medicamento.
"Las células tumorales han demostrado ser notablemente adaptables cuando se tratan con inhibidores de la señalización RAS-ERK, como los inhibidores de MEK o RAF. Incluso en los casos en que estos inhibidores son efectivos, las células tumorales se adaptan invariablemente y adquieren resistencia a estos medicamentos y sus mecanismos de acción --explica Paul Smith, investigador principal de AstraZeneca--. Trabajar con Simon Cook y su equipo nos permitió aplicar su conocimiento experto en señalización celular para comprender mejor el mecanismo de resistencia adquirida y, de manera emocionante, ha dado resultados que podrían cambiar la forma en que MEK y otros inhibidores de la vía RAS-ERK, podría ser utilizado para el tratamiento del cáncer".
Simon Cook y su equipo utilizaron un inhibidor de MEK desarrollado por AstraZeneca llamado selumetinib (AZD6244/ARRY-142886) para estudiar cómo surge la resistencia. Los investigadores descubrieron que si dejaban de tratar las células resistentes al selumetinib con el medicamento, su resistencia al mismo se perdía rápidamente, de modo que las células tumorales volvían a ser completamente sensibles al fármaco (entre 5 y 10 semanas de crecimiento en ausencia de selumetinib, dependiendo de tipo de célula).
A los investigadores les intrigó descubrir por qué, dado que esto podría revelar algo importante acerca de cómo se controla el crecimiento celular y podría ser relevante para la forma en que se administran a los pacientes los nuevos medicamentos contra el cáncer. "Sabemos que las células necesitan mantener un nivel de ERK activado dentro de un rango muy específico --explica el Dr. Cook--. En lugar de promover un mayor crecimiento, un exceso de ERK en realidad detiene el crecimiento celular".
"En presencia del fármaco inhibidor, el mecanismo de resistencia mantiene el nivel ERK de la célula y el crecimiento celular --continúa el investigador principal, el Dr. Mathew Sale, miembro del grupo de Simon Cook. Sin embargo, una vez que se elimina el fármaco inhibidor, el mecanismo diseñado para mantener la señalización ERK en realidad empuja los niveles a la zona 'demasiado alta', donde la célula ya no puede dividirse y con frecuencia entra en una fase de inhibición del crecimiento sostenido y, a veces, muerte".
Al menos en el cultivo celular, este es un mecanismo por el cual se puede usar la retirada del medicamento contra el cáncer para eliminar las células resistentes.
Un estudio previo en ratones de laboratorio ha demostrado que la dosificación intermitente de medicamentos similares puede provocar una inhibición más prolongada del crecimiento del tumor, pero el mecanismo subyacente de este efecto no estaba claro. Este nuevo estudio define claramente el 'punto dulce' de ERK como el determinante de la reversibilidad, lo que sugiere que en el caso de los cánceres que involucran mutaciones BRAF, los ensayos clínicos futuros deberían considerar regímenes de dosificación intermitentes para prevenir el desarrollo de resistencia farmacológica.
