Diseñan bacterias que actúan como un 'caballo de Troya' para la inmunoterapia del cáncer

Publicado 04/07/2019 7:12:43CET
Imagen histológica de bacterias que crecen en regiones necróticas de tumores de linfoma (IZQUIERDA). Las bacterias están programadas para sufrir oleadas de crecimiento y autodestrucción que conducen a la liberación inmunoterapéutica (DERECHA).
Imagen histológica de bacterias que crecen en regiones necróticas de tumores de linfoma (IZQUIERDA). Las bacterias están programadas para sufrir oleadas de crecimiento y autodestrucción que conducen a la liberación inmunoterapéutica (DERECHA).HASTY LAB / UCSD

MADRID, 4 Jul. (EUROPA PRESS) -

Investigadores de Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Columbia (CUIMC) han desarollado bacterías que actúan como un 'caballo de Troya' en apoyo de la inmunoterapia contra el cáncer, según publican en la revista 'Nature Medicine'.

Las bacterias programables eliminan los tumores en modelos de ratones y también tratan tumores distantes que no se inyectaron. Ahora este nuevo método podría usarse para cebar localmente tumores y estimular el sistema inmunológico para buscar otros difíciles de tratar.

El campo emergente de la biología sintética, el diseño de nuevos componentes y sistemas biológicos, está revolucionando la medicina. A través de la programación genética de las células, los investigadores están creando sistemas de ingeniería que detectan y responden de manera inteligente a diversos entornos, lo que lleva a soluciones más específicas y efectivas en comparación con las terapias actuales basadas en moléculas.

Al mismo tiempo, la inmunoterapia contra el cáncer, que utiliza las defensas inmunológicas del cuerpo para combatirlo, ha transformado el tratamiento del mismo en la última década, pero solo han respondido unos pocos tumores sólidos, y la terapia sistémica a menudo produce efectos secundarios significativos. El diseño de terapias que pueden inducir una respuesta inmune antitumoral potente dentro de un tumor sólido sin desencadenar una toxicidad sistémica ha planteado un desafío significativo.

Los investigadores de la Universidad de Columbia han anunciado que están abordando este desafío al diseñar una cepa de bacterias no patógenas que pueden colonizar tumores sólidos en ratones y brindar inmunoterapias potentes de manera segura, actuando como un caballo de Troya atacando los tumores desde dentro. La terapia condujo no solo a la regresión tumoral completa en un modelo de linfoma en ratones, sino también a un control significativo de lesiones tumorales distantes no inyectadas.

"Ver a los tumores no tratados responder junto con el tratamiento de las lesiones primarias fue un descubrimiento inesperado. Es la primera demostración después de una terapia de cáncer bacteriano de lo que se denomina un efecto 'abscopal' --señala Tal Danino, profesor asistente de ingeniería biomédica--. Esto significa que podremos diseñar bacterias para cebar tumores localmente, y luego estimular el sistema inmunológico para que busque tumores y metástasis que sean demasiado pequeños para ser detectados con imágenes u otros métodos".

El estudio ha sido dirigido en colaboración con Nicholas Arpaia, profesor asistente de microbiología e inmunología en CUIMC, y coautor principal de la publicación.

El equipo combinó su experiencia en biología sintética e inmunología para diseñar una cepa de bacterias capaces de crecer y multiplicarse en el núcleo necrótico de los tumores. Cuando los números de bacterias alcanzan un umbral crítico, las 'E. coli' no patógenas se programan para autodestruirse, lo que permite una liberación efectiva de la terapéutica y evita que causen estragos en otras partes del cuerpo.

Posteriormente, una pequeña fracción de bacterias sobrevive a la lisis y vuelve a sembrar a la población, lo que permite repetidas rondas de administración de fármacos dentro de los tumores tratados. La prueba de concepto en la programación de las bacterias se desarrolló originalmente hace unos años. En el estudio actual, los autores decidieron lanzar un nano cuerpo que se dirige a una proteína llamada CD47.

El CD47, una señal de "no comerme", protege a las células cancerosas de ser ingeridas por células inmunes innatas como los macrófagos y las células dendríticas. Se encuentra en abundancia en la mayoría de los tumores sólidos humanos y recientemente se ha convertido en un objetivo terapéutico popular.

"Pero el CD47 está presente en otras partes del cuerpo, y la orientación sistémica del CD47 produce una toxicidad significativa, como lo demuestran los ensayos clínicos recientes. Para resolver este problema, diseñamos bacterias para atacar el CD47 exclusivamente dentro del tumor y evitar los efectos secundarios sistémicos del tratamiento", agrega Sreyan Chowdhury, el autor principal del artículo y estudiante de doctorado co-mentoreado por Arpaia y Danino.

El efecto combinado de la inflamación local inducida por bacterias dentro del tumor y el bloqueo de CD47 conduce a una mayor ingestión o fagocitosis de las células tumorales y, posteriormente, a una mayor activación y proliferación de las células T en los tumores tratados. El equipo descubrió que el tratamiento con sus bacterias diseñadas no solo eliminaba los tumores tratados, sino que también reducía la incidencia de metástasis tumorales en varios modelos.

"El tratamiento con bacterias diseñadas condujo a la preparación de células T específicas del tumor en el tumor que luego migraron sistémicamente para tratar también tumores distantes --dice Arpaia--. Sin los dos insectos vivos que se encuentran en el tumor y la carga útil de CD47 nanobody, no pudimos observar los efectos terapéuticos o abscopales".

El equipo ahora está realizando test adicionales de prueba de concepto, así como estudios de seguridad y toxicología, de sus bacterias inmunoterapéuticas diseñadas en una gama de configuraciones avanzadas de tumores sólidos en modelos de ratón.

Los resultados positivos de esas pruebas pueden conducir a un ensayo clínico en pacientes. También están colaborando con Gary Schwartz, director de hematología / oncología de CUIMC y subdirector del Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, en aspectos de traducción clínica de su trabajo, y han creado una empresa para traducir su tecnología prometedora a los pacientes.

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