MADRID, 6 Ago. (EUROPA PRESS) -
Un equipo de investigadores dirigidos por el Centro Oncológico Rogel de la Universidad de Michigan, en Estados Unidos, han descubierto una manera de aprovechar el poder de la inmunoterapia para el cáncer de próstata avanzado, según publican en la revista 'Nature Cancer'.
Empezaron siguiendo un simple hilo conductor, un inhibidor que se mostraba prometedor contra las células de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Este es el tipo de cáncer de próstata más difícil: una enfermedad avanzada que se ha vuelto resistente al tratamiento hormonal.
A partir de ahí, continuaron desenredando la red para descubrir múltiples niveles de procesos celulares que impedían al sistema inmunitario montar una respuesta. Si los superan con este inhibidor, lo que se considera un tumor inmunológicamente frío se pone al rojo vivo.
"La inmunoterapia ha mejorado notablemente los resultados de algunos tipos de cáncer. Pero los cánceres de próstata suelen ser inmunes fríos, lo que significa que estos pacientes se han beneficiado poco de las inmunoterapias --afirma el doctor Arul M. Chinnaiyan, director del Centro de Patología Traslacional de Michigan y profesor de patología S.P. Hicks en Michigan Medicine y autor del estudio--. Encontrar una forma de acelerar la respuesta inmunitaria supondría una gran oportunidad para mejorar los resultados de los pacientes".
Los investigadores empezaron por examinar una biblioteca de 167 inhibidores contra las células del cáncer de próstata. Descubrieron que uno de ellos, el ESK981, era el más eficaz.
El ESK981 pertenece a una clase de fármacos denominados inhibidores de la multitirosina quinasa, que están diseñados para atacar múltiples objetivos. Esto significa que funciona como una terapia combinada, capaz de bloquear el cáncer en más de un frente. Se desarrolló originalmente para controlar el crecimiento de los vasos sanguíneos y ya se ha probado en ensayos clínicos de fase 1, en los que se comprobó que era seguro y bien tolerado.
En líneas celulares y ratones con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, los investigadores comprobaron que el ESK981 inhibía el crecimiento del tumor. "La respuesta era intrigante, pero queríamos entender el mecanismo en juego con el ESK981 en las células del cáncer de próstata", recuerda Chinnaiyan.
Descubrieron que se producían varios procesos celulares. El primero era el papel de un tipo de muerte celular llamado autofagia. Los autores descubrieron sorprendentemente que el ESK981 era un potente inhibidor de la autofagia en las células tumorales. Esto hizo que las células cancerosas produjeran una proteína llamada CXCL10, que llevó al reclutamiento de células T inmunes al tumor.
Pero faltaba una capa más. Finalmente, lo rastrearon hasta PIKfyve, un tipo de proteína llamada cinasa lipídica. Los autores descubrieron que el ESK981 se dirige directamente a PIKfyve, afectando a estos múltiples procesos implicados en el metabolismo y la muerte celular.
Los investigadores lo confirmaron eliminando PIKfyve en líneas celulares y ratones. Observaron que se producían los mismos procesos: los tumores dejaban de crecer, se controlaba la autofagia y se reclutaban más células T en el tumor. Cuando añadieron un inhibidor del punto de control inmunitario a la desactivación de PIKfyve, el impacto fue aún mayor, reduciendo significativamente los tumores.
"Superar la resistencia a la inmunoterapia es una necesidad urgente en el cáncer de próstata. PIKfyve es una diana prometedora, especialmente combinada con un inhibidor de puntos de control inmunitarios. Esta combinación tiene el potencial de extender el beneficio de la inmunoterapia a pacientes cuyos tumores no han respondido previamente", afirma Chinnaiyan.
A partir de estos resultados, los investigadores han iniciado ensayos clínicos de fase 2 con ESK981 solo o en combinación con la inmunoterapia nivolumab para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
