MADRID, 6 Jul. (EUROPA PRESS) -
Si bien las terapias dirigidas a mutaciones genéticas que impulsan el crecimiento de un tumor han mejorado significativamente la perspectiva para muchos pacientes, no han sido tan exitosas en el control de metástasis cerebrales en varios tipos de cáncer. En el caso del cáncer de mama impulsado por la sobreexpresión al gen HER2, hasta el 50 por ciento de las pacientes tratadas con terapias dirigidas a mutaciones desarrollan metástasis cerebrales, que son inevitablemente fatales.
Ahora, un equipo de investigación basado en el Hospital General de Massachusetts (MGH, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, ha identificado un mecanismo novedoso detrás de la resistencia a las terapias dirigidas a HER2 o PI3K y una estrategia de tratamiento que puede superar esta resistencia.
"Aunque el fracaso de estos fármacos contra la metástasis cerebral se ha atribuido a menudo a la barrera hematoencefálica, algunos agentes son lo suficientemente pequeños para penetrar en el cerebro --dice Rakesh K. Jain, director de los 'Steele Laboratories of Tumor Biology' del Departamento de Oncología de Radiación de MGH, coautor principal del informe sobre este trabajo publicado en 'Science Translational Medicine'.
"Además, la vasculatura disruptiva y con fugas que se desarrolla en y alrededor de los tumores, lo que llamamos la barrera del tumor de la sangre, permite una cierta acumulación de fármacos anti-HER2 y anti-PI3K en las metástasis cerebrales. Este trabajo demuestra que el propio microambiente tumoral puede comprometer la eficacia de las terapias dirigidas y deben tenerse en cuenta a medida que se desarrollen nuevos enfoques de tratamiento", añade.
El impacto del microambiente en el crecimiento y el tratamiento de tumores ha sido un foco principal del equipo de Jain. Para este estudio colaboraron con Jeffrey A. Engelman, coautor principal y experto principal en terapias dirigidas, que estaba antes en el centro del cáncer de MGH y ahora es jefe global de Oncología en los Institutos de Investigación Biomédica de Novartis.
IDENTIFICARON HER3 COMO POSIBLE CONTRIBUYENTE A LA RESISTENCIA
Los coprimeros autores David P. Kodack, Vasileios Askoxylakis y Gino B. Ferraro, todos de 'Steele Labs', se propusieron identificar factores en el microambiente cerebral que podrían alterar el crecimiento y las señales de supervivencia dentro de células de cáncer de mama HER2 positivas. Ellos y otros investigadores del Centro de Cáncer del MGH, la Universidad de Carolina del Norte, 'Vanderbilt University' y Novartis, identificaron HER3 --parte de la misma vía de señalización que incluye HER2-- como posible contribuyente a la resistencia anti-HER2/PI3K en la metástasis cerebral del cáncer de mama.
Después de confirmar en modelos de ratón que las células de cáncer de mama HER2 positivas se vuelven resistentes al tratamiento anti-HER2 cuando se implantan en el cerebro, pero no en otros tejidos, los científicos descubrieron que HER3 está sobre expresada en metástasis cerebrales de cánceres de mama HER2-positivos en ratones y pacientes humanos.
Aunque ni un fármaco que se dirige a HER3 ni uno que interfiere con la interacción entre HER2 y HER3 pudieron ralentizar el crecimiento de metástasis cerebrales, el tratamiento combinado con un fármaco anti-HER2 y uno anti-HER3 redujo significativamente el crecimiento del tumor.
"HER3 se ha asociado con la resistencia al tratamiento en varios tipos de cáncer y nuestros hallazgos indican que la sobreexpresión de HER3 dentro del microambiente de metástasis cerebrales reprograma las vías de señalización cerradas por la supresión de HER2 -dice el coprimer autor Ferraro--. Aunque los tratamientos dirigidos a HER2 y HER3 están clínicamente disponibles, los ensayos clínicos a menudo excluyen a los pacientes con metástasis cerebrales. Estos hallazgos deben ahora confirmarse en pacientes para los que se necesitan desesperadamente mejores opciones de tratamiento".
