MADRID, 6 Sep. (EUROPA PRESS) -
Un equipo internacional de varias instituciones dirigido por investigadores del 'Baylor College of Medicine', en Texas, Houston, Estados Unidos, ha desarrollado una nueva estrategia para superar uno de los principales obstáculos en el tratamiento del cáncer cerebral: el acceso al tumor.
Bajo la influencia del cáncer, la barrera hematoencefálica desvía células T inmunes que intentan entrar al cerebro para combatir el tumor. El nuevo descubrimiento, publicado en la revista 'Nature', decodifica la causa molecular de este mecanismo de escape inmune e ingenieros de células T con una primera molécula en su clase llamada 'Homing System' (sistema de guía) que permite a las células T cruzar la barrera hematoencefálica cancerosa para luchar de manera efectiva contra los tumores.
"La inmunoterapia con células T es un campo emergente que se ha mostrado prometedor en ensayos clínicos para el cáncer y otras afecciones", señala el autor principal, el doctor Nabil Ahmed, profesor asociado de Pediatría en el Centro de Terapia Génica y Celular del 'Baylor College of Medicine'. "Sin embargo, la localización efectiva de las células T terapéuticas en el sitio objetivo sigue siendo un factor limitante importante, especialmente para los tumores cerebrales", explica.
En este estudio, Heba Samaha, investigador principal del Children's Cancer Hospital Egypt-57357, en El Cairo, Egipto, y el equipo de la investigación describieron un "mecanismo de escape" previamente desconocido utilizado por las células cancerosas para derivar las células T de los tumores cerebrales. En consecuencia, diseñaron células T modificadas genéticamente para darles las claves moleculares que necesitaban para superar estos obstáculos y cruzar esta barricada hacia el tumor.
Para entender qué impedía que las células T cruzaran la barrera hematoencefálica, Ahmed y sus colegas investigaron las enfermedades en las que las células T tienen acceso al cerebro, específicamente la esclerosis múltiple. "Pensamos que si pudiéramos entender cómo las células T en la esclerosis múltiple lograron infiltrarse en el cerebro, probablemente podríamos diseñar células T terapéuticas para cruzar la barrera hematoencefálica del cáncer e infiltrar los tumores cerebrales en una densidad muy alta", detalla Ahmed, quien también es miembro del Centro Integral de Oncología Dan L Duncan en Baylor y de los Centros de Hematología y Cáncer Infantil de Texas en el Hospital Infantil de Texas.
Una barrera hematoencefálica saludable tiene ciertas características que le permiten proteger el cerebro al evitar que una cantidad de células y moléculas accedan a él. En enfermedades tales como la esclerosis múltiple, la barrera hematoencefálica cambia y, en consecuencia, las células inmunes mediadoras de la enfermedad tienen acceso preferencial y causan la enfermedad al destruir la cubierta protectora de los nervios.
LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA BLOQUEA EL PASO A LAS CÉLULAS T EN EL CÁNCER CEREBRAL
Por el contrario, en el cáncer cerebral, el equipo del estudio descubrió que, para evitar la muerte del tumor, la barrera hematoencefálica bloquea el acceso a las células T que se especializan en la destrucción del tumor. Específicamente, Samaha y sus colegas investigaron los cambios en la barrera hematoencefálica vinculados al cáncer que limitan el acceso de las células T al tumor y desarrollaron una estrategia para superarlas.
En la esclerosis múltiple, el acceso a través de la barrera hematoencefálica sigue un sofisticado proceso bien concertado. En primer lugar, las células T activan ALCAM, una molécula de adhesión sobreexpresada en la superficie del endotelio de la barrera hematoencefálica, uniendo débilmente las células T al endotelio en lo que se conoce como la "onda de adhesión primaria".
Después de unirse a ALCAM, el cruce exitoso requiere que las células T perciban una "onda de adhesión secundaria" creada por moléculas más ubicuas, predominantemente ICAM-1 y VCAM-1, para alcanzar el umbral de adhesión "ajustado" necesario para capturar células T del torrente sanguíneo.
"Cuando observamos la barrera hematoencefálica en el cáncer cerebral, encontramos que, de forma similar a la esclerosis múltiple, el endotelio asociado al cáncer también sobreexpresaba ALCAM, pero, por el contrario, reducía ICAM1 y eliminaba VCAM1. Esto probablemente contribuyó a que el tumor escape al reconocimiento inmunológico al desviar las células T del tumor", desgrana Samaha.
En consecuencia, los investigadores razonaron que, si podían fortalecer la unión de las células T a ALCAM mediante la reingeniería de su proteína de unión natural en las células T, CD6, podrían crear suficiente contacto entre las células T y el endotelio para superar el punto muerto de la barrera hematoencefálica.
"La molécula de CD6 rediseñada funciona como un 'sistema de referencia'. Reforzó la unión de las células T a ALCAM en el endotelio y también mejoró la sensibilidad de las células T a los niveles reducidos de ICAM1 en los vasos sanguíneos asociados con el cáncer --apunta Ahmed--. Como resultado, esa interacción medió en la captura de células T circulantes y su cruce a través del endotelio para infiltrar de manera sólida en el glioblastoma y el meduloblastoma, los cánceres de cerebro más comunes en adultos y niños, respectivamente".
Para probar si tener un mejor acceso permitiría que las células T de 'Homing System' combatan mejor el cáncer cerebral, los investigadores equiparon estas células T con el receptor del antígeno quimérico (CAR, por sus siglas en inglés), moléculas que pueden dirigir la capacidad de matar de las células T hacia cánceres específicos.
Estos expertos administraron estas células T modificadas por el sistema 'Homing' y CAR por vía intravenosa a ratones que tenían glioblastoma humano establecido y midieron el crecimiento tumoral. "Los resultados fueron muy alentadores --dice Samaha--. Observamos que las células T con el sistema de referencia y CAR redujeron sustancialmente los tumores en todos los animales tratados".
Y prosigue: "En contraste, las células T sin el sistema de guía se alojaron mal en el tumor y, por lo tanto, solo ralentizaron transitoriamente el crecimiento tumoral. Las células T se dirigieron estrictamente a los sitios tumorales, pero no al cerebro normal u otros tejidos corporales normales".
"A continuación, probaremos la plataforma del 'Homing System' en ensayos clínicos y simultáneamente crearemos moléculas del sistema 'Homing' de próxima generación para la administración dirigida de productos de células terapéuticas o diagnósticas a otras enfermedades --apunta Ahmed--. Anticipamos que la plataforma del sistema 'Homing' podría ser una puerta de entrada a las patologías cerebrales, que incluyen tanto la inflamación como el cáncer".
