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MADRID, 3 Sep. (EUROPA PRESS) -
El cáncer de mama triple negativo (CMTN) tiene una frustrante capacidad de adaptación. Si bien esta forma agresiva de cáncer de mama puede responder inicialmente a la quimioterapia, las células cancerosas a menudo encuentran maneras de sobrevivir, lo que permite que la enfermedad reaparezca y se vuelva resistente al tratamiento.
Por ello, un nuevo estudio del Centro Oncológico Hollings de MUSC (Estados Unidos), publicado en 'Cell Reports Medicine', ha descubierto uno de los mecanismos que subyacen a esa resistencia y una posible manera de revertirla.
El equipo descubrió una función inesperada de una proteína llamada lisil oxidasa, o LOX, dentro de las células de cáncer de mama triple negativo (CMTN). El bloqueo de LOX interrumpió varios procesos de los que depende el cáncer, creando una debilidad que los investigadores aprovecharon posteriormente con un segundo fármaco.
La combinación bloqueó significativamente el crecimiento tumoral en múltiples modelos preclínicos de cáncer de mama triple negativo, y lo hizo sin quimioterapia. Esto es importante, ya que el tratamiento con quimioterapia suele asociarse con efectos adversos y crecimiento tumoral persistente en la práctica clínica.
¿EN QUÉ CONSISTE LA NUEVA ESTRATEGIA?
La nueva estrategia ofrece una forma segura de atacar los tumores quimiorresistentes, creando primero una debilidad y luego aprovechándola para cerrar la vía de escape que utilizan las células tumorales para sobrevivir.
"Es una estrategia de doble golpe. Primero, bloqueamos la LOX, lo que debilita las células cancerosas. A medida que se adaptan y se vuelven dependientes de una vía de supervivencia alternativa, les asestamos el segundo golpe bloqueando también esa vía", asegura Ozgur Sahin, doctor en filosofía, colíder del Programa de Investigación en Biología e Inmunología del Cáncer de Hollings y director del programa de transferencia científica del Consejo Asesor de Hollings para la Transferencia Rápida.
CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO: PECULIARIDADES
El cáncer de mama triple negativo recibe este nombre porque las células cancerosas carecen de tres objetivos comunes que se utilizan para tratar otras formas de cáncer de mama, lo que deja a las pacientes con menos opciones de tratamiento. La quimioterapia sigue siendo un tratamiento fundamental para el cáncer de mama triple negativo, pero conlleva importantes efectos secundarios. Incluso cuando los tumores responden bien inicialmente, a menudo desarrollan resistencia.
"El cáncer de mama triple negativo es una de las variantes más agresivas y letales de cáncer de mama. La quimioterapia es el tratamiento principal y, curiosamente, este subtipo es sensible a la quimioterapia en comparación con otros, pero la resistencia se desarrolla con bastante rapidez", agrega Sahin.
El laboratorio de Sahin lleva años estudiando la LOX. Tradicionalmente, los científicos se han centrado en la función de esta proteína fuera de las células cancerosas, donde remodela el tejido que rodea los tumores. A medida que ese tejido se vuelve más denso y rígido, el cáncer puede propagarse con mayor facilidad y los fármacos tienen más dificultades para llegar al tumor.
Pero resultó que eso era solo una parte de la historia. Porque cuando los investigadores observaron el interior de las células cancerosas, descubrieron algo inesperado. Por primera vez, demostraron que la LOX también ayuda a las células de cáncer de mama triple negativo a sobrevivir desde el interior, al favorecer la producción de energía, mantener mitocondrias sanas y proteger las células del estrés.
LA LOX AYUDA AL TUMOR A PRODUCIR ENERGÍA Y RESISTIR EL ESTRÉS
Las mitocondrias son consideradas las centrales energéticas de las células, ya que producen la energía que estas necesitan. Pero su función va más allá: ayudan a las células a responder al estrés y mantienen el equilibrio que les permite sobrevivir. Los investigadores descubrieron que la LOX desempeña un papel fundamental en ambos procesos. Al bloquear la LOX, las células cancerosas tuvieron dificultades para producir energía, afrontar el estrés y, en definitiva, sobrevivir.
"La LOX ayuda a las células cancerosas a mantener en funcionamiento múltiples sistemas de supervivencia. Al bloquear la LOX, las células cancerosas perdieron esa ventaja", explica el investigador postdoctoral Burge Ulukan, doctor en filosofía y coautor principal del estudio. "Al inhibirla, estamos inhibiendo múltiples mecanismos. Estamos interrumpiendo la producción de energía de las células y haciéndolas mucho más vulnerables al tratamiento".
Al alterar múltiples sistemas de los que dependen las células cancerosas, los investigadores las habían dejado vulnerables. La siguiente pregunta era cómo aprovechar esa debilidad.
Los investigadores se dieron cuenta de que podían lograrlo induciendo la ferroptosis, una forma de muerte celular causada por daños tóxicos en el interior de la célula. Los científicos están cada vez más interesados en aprovechar la ferroptosis para destruir células cancerosas resistentes a otros tratamientos.
CONSIGUIERON EL BLOQUEO DEL CRECIMIENTO TUMORAL
Las células cancerosas poseen defensas intrínsecas que las protegen de la ferroptosis. El bloqueo de LOX debilitó dos de esas defensas. Pero las células cancerosas no se rindieron. En cambio, recurrieron con mayor intensidad a una defensa de reserva controlada por una proteína llamada DHODH. Esto ayudó a las células a sobrevivir tras el bloqueo de LOX, pero también creó una nueva debilidad, ya que las células cancerosas se volvieron cada vez más dependientes de DHODH.
Los investigadores vieron una oportunidad. Si bloquear la LOX era el primer golpe, bloquear la DHODH podría proporcionar el segundo. En experimentos de laboratorio, el bloqueo de ambas vías abrumó a las células cancerosas y provocó la acumulación de moléculas dañinas hasta que las células sufrieron ferroptosis.
Posteriormente, el equipo probó la estrategia en varios modelos preclínicos, incluyendo modelos desarrollados a partir de pacientes cuyos tumores se habían vuelto resistentes a la quimioterapia. Combinaron un fármaco experimental desarrollado para bloquear la LOX con leflunomida, un medicamento ya aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). La leflunomida actúa bloqueando la defensa de reserva de la que las células cancerosas se habían vuelto dependientes.
La combinación bloqueó significativamente el crecimiento tumoral en múltiples modelos derivados de pacientes. Lo hizo sin causar una pérdida de peso importante ni signos de toxicidad renal o hepática. Además, superó la eficacia de una combinación del inhibidor de LOX con un fármaco de quimioterapia estándar.
"Uno de los aspectos más fascinantes de este trabajo es que descubrimos una función completamente nueva de la LOX dentro de las células cancerosas", expone la doctora Ozge Saatci, coautora principal e investigadora postdoctoral.
"Este descubrimiento reveló una debilidad que podíamos aprovechar. En lugar de atacar las células cancerosas desde una sola dirección, primero las debilitamos y luego atacamos el sistema de respaldo del que dependen para sobrevivir. Esto abre la puerta a una nueva estrategia de tratamiento", explica.
Los resultados aún son preclínicos y no significan que la combinación esté lista para su uso en pacientes. Sin embargo, el uso de un fármaco ya existente podría facilitar considerablemente el camino hacia los ensayos clínicos.
Para los pacientes, uno de los aspectos más prometedores de la investigación es la posibilidad de reducir algún día la dependencia de la quimioterapia. Si bien la quimioterapia puede ser muy eficaz, también puede causar efectos secundarios graves, como daño cardíaco y daño nervioso que provoca entumecimiento, hormigueo o dolor en manos y pies. Un enfoque exitoso sin quimioterapia podría evitar algunas de estas toxicidades. Sin embargo, se necesita más investigación para determinar si la nueva estrategia es segura y eficaz en humanos.
Es importante destacar que los investigadores encontraron evidencia de que los mismos procesos biológicos que observaron en el laboratorio también podrían estar presentes en los pacientes.
En muestras tumorales de pacientes con cáncer de mama triple negativo se observó que niveles elevados de LOX se asociaban con una mayor actividad en las mismas vías de energía y supervivencia identificadas en el estudio. Los pacientes cuyos tumores presentaban altos niveles tanto de LOX como de DHODH también mostraron una menor supervivencia. En conjunto, estos hallazgos sugieren la posibilidad de que estas proteínas puedan servir como biomarcadores, ayudando a identificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de tratamientos dirigidos a esta vulnerabilidad.
"La LOX podría actuar como un biomarcador de respuesta o resistencia al tratamiento metabólico dirigido a los tumores", plantean los autores. "Si logramos identificar a los pacientes cuyos tumores dependen de esta vía, podrían ser aquellos que más se beneficien de este tipo de tratamiento".
El equipo ya está desarrollando una versión más reciente de su fármaco bloqueador de LOX en colaboración con la Universidad de Carolina del Sur (Estados Unidos). El siguiente paso es completar los estudios necesarios para probar el fármaco de forma segura en humanos.
