MADRID, 13 Ene. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (Estados Unidos) han trazado el mapa de más de 300 proteínas quinasas y sus dianas, lo que podría derivar en la creación de nuevos fármacos contra el cáncer.
Tal y como contextualizan, una de las clases más importantes de enzimas humanas son las proteínas quinasas, moléculas de señalización que regulan casi todas las actividades celulares, como el crecimiento, la división celular y el metabolismo. La disfunción de estas vías celulares puede dar lugar a diversas enfermedades, en particular el cáncer.
Identificar las proteínas quinasas implicadas en la disfunción celular y el desarrollo del cáncer podría dar lugar a muchas nuevas dianas farmacológicas, pero los científicos no tienen una idea clara de cuáles son las vías celulares en las que intervienen ni de cuáles son sus sustratos.
"Tenemos muchos datos de secuenciación de genomas del cáncer, pero lo que nos falta es el estudio a gran escala de los estados de activación de vías de señalización y proteínas quinasas en el cáncer. Si dispusiéramos de esa información, sabríamos mucho mejor cómo tratar determinados tumores", afirma Michael Yaffe, uno de los autores principales del nuevo estudio.
Yaffe y otros investigadores han creado un atlas exhaustivo de más de 300 proteínas quinasas presentes en células humanas y han identificado las proteínas a las que probablemente se dirigen y controlan. Esta información podría ayudar a los científicos a descifrar muchas vías de señalización celular y a descubrir qué ocurre con ellas cuando las células se vuelven cancerosas o se tratan con fármacos específicos.
Lewis Cantley, catedrático de Biología Celular de la Facultad de Medicina de Harvard y del Instituto Oncológico Dana Farber, y Benjamin Turk, catedrático asociado de Farmacología de la Facultad de Medicina de Yale, son también autores principales del trabajo, que se publica en 'Nature'.
EL GENOMA HUMANO INCLUYE MÁS DE 500 PROTEÍNAS QUINASAS
El genoma humano incluye más de 500 proteínas quinasas, que activan o desactivan otras proteínas marcándolas con una modificación química conocida como grupo fosfato. Se desconocen las proteínas diana de la mayoría de estas quinasas, aunque la investigación de quinasas como MEK y RAF, implicadas en vías celulares que controlan el crecimiento, ha dado lugar a nuevos fármacos contra el cáncer que las inhiben.
Para identificar otras vías desreguladas en las células cancerosas, los investigadores recurren a la fosfoproteómica mediante espectrometría de masas --una técnica que separa las moléculas en función de su masa y carga-- para descubrir las proteínas más fosforiladas en las células cancerosas o en las sanas. Sin embargo, hasta ahora no había una forma sencilla de interrogar los datos de espectrometría de masas para determinar qué proteínas quinasas son las responsables de fosforilar esas proteínas. Por ello, se desconocía cómo se regulan o desregulan esas proteínas en las enfermedades.
"Para la mayoría de los fosfopéptidos que se miden, no sabemos dónde encajan en una vía de señalización. No tenemos una piedra de Rosetta que podamos utilizar para observar estos péptidos y decir: esta es la vía de la que nos hablan los datos", afirma Yaffe. "La razón es que no sabemos cuáles son los sustratos de la mayoría de las proteínas quinasas", añade.
Hace veinticinco años, cuando era postdoctorando en el laboratorio de Cantley, Yaffe empezó a estudiar el papel de las proteínas quinasas en las vías de señalización. Turk se unió al laboratorio poco después, y desde entonces, los tres han pasado décadas estudiando estas enzimas en sus propios grupos de investigación.
"Se trata de una colaboración que comenzó cuando Ben y yo estábamos en el laboratorio de Lew, hace 25 años, y que ahora por fin está cuajando de verdad, impulsada en gran parte por lo que hicieron los autores principales, Jared y Tomer", afirma Yaffe.
En este estudio, los investigadores analizaron dos clases de quinasas --las serina quinasas y las treonina quinasas, que constituyen alrededor del 85% de las proteínas quinasas del cuerpo humano-- en función del tipo de motivo estructural en el que colocaban los grupos fosfato.
Trabajando con una biblioteca de péptidos que Cantley y Turk habían creado previamente para buscar motivos con los que interaccionan las quinasas, los investigadores midieron cómo interaccionaban los péptidos con las 303 serina y treonina quinasas conocidas. Utilizando un modelo computacional para analizar las interacciones observadas, los investigadores fueron capaces de identificar las quinasas capaces de fosforilar cada uno de los 90.000 sitios de fosforilación conocidos de los que se tiene constancia en células humanas, para esas dos clases de quinasas.
Para su sorpresa, los investigadores descubrieron que muchas quinasas con secuencias de aminoácidos muy diferentes han evolucionado para unirse y fosforilar los mismos motivos en sus sustratos. También descubrieron que aproximadamente la mitad de las quinasas estudiadas se dirigen a una de las tres clases principales de motivos, mientras que la otra mitad son específicas de una de las docenas de clases más pequeñas.
REDES DE DESCODIFICACIÓN
"Este nuevo atlas de cinasas puede ayudar a los investigadores a identificar las vías de señalización que difieren entre células normales y cancerosas, o entre células cancerosas tratadas y no tratadas", comenta Yaffe. "Este atlas de motivos de cinasas nos permite ahora descodificar redes de señalización", expresa, para añadir que pueden ver todos esos péptidos fosforilados y asignarlos a una quinasa específica.
Para demostrar este enfoque, los investigadores analizaron células tratadas con un fármaco contra el cáncer que inhibe una quinasa llamada Plk1, que regula la división celular. Cuando analizaron la expresión de las proteínas fosforiladas, descubrieron que muchas de las afectadas estaban controladas por Plk1, como esperaban. Para su sorpresa, también descubrieron que este tratamiento aumentaba la actividad de dos quinasas que intervienen en la respuesta celular al daño del ADN.
El laboratorio de Yaffe está ahora interesado en utilizar este atlas para tratar de encontrar otras vías de señalización disfuncionales que impulsen el desarrollo del cáncer, particularmente en ciertos tipos de cáncer para los que no se han encontrado impulsores genéticos.
"Ahora podemos utilizar la fosfoproteómica para decir que en el tumor de este paciente estas vías están reguladas al alza o a la baja", explica. "Es probable que identifique vías de señalización que impulsan el cáncer en condiciones en las que no es obvio cuál es la genética que impulsa el cáncer", finaliza.
