MADRID, 21 Jul. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP), en Estados Unidos, han encontrado la razón de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) exacerban las infecciones gastrointestinales por Clostridioides difficile, la principal causa de diarrea asociada a antibióticos en todo el mundo. Según publican en la revista 'Science Advances', al comprobado que alteran eran las mitocondrias de las células que recubren el colon, sensibilizándolas al daño por toxinas patógenas.
La 'Clostridioides difficile', a menudo denominada 'C. difficile' o 'C. diff', es una bacteria que provoca una amplia gama de síntomas, desde diarrea leve hasta infección compleja y muerte. Los factores que influyen en este amplio espectro de resultados clínicos siguen sin estar claros en gran medida, pero las pruebas emergentes sugieren que factores como la dieta y los fármacos influyen tanto en la susceptibilidad a la infección como en la progresión de la enfermedad. Sin embargo, los investigadores aún saben muy poco sobre cómo influyen estos factores en el curso de la infección por 'C. difficile'.
Estudios anteriores han demostrado que los AINE como la indometacina, la aspirina y el naproxeno afectan negativamente al intestino, tanto en pacientes con infección por 'C. difficile' como en otras afecciones como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). El uso prolongado de AINE puede provocar úlceras de estómago y lesiones intestinales, como hemorragias y perforación del tejido intestinal.
La hipótesis de los investigadores es que esto se debe a los efectos de los AINE sobre las enzimas ciclooxigenasa (COX), un proceso que ayuda a reducir la inflamación y el dolor, pero que también deteriora la función de la mucosa en el tracto gastrointestinal superior. Sin embargo, los AINE también tienen efectos no deseados y se ha demostrado que afectan a las mitocondrias celulares desacoplando las funciones mitocondriales celulares, pero los investigadores no habían explorado el mecanismo o el impacto de estos efectos no deseados cuando se trata de la infección por 'C. difficile'.
Para definir estos efectos, los investigadores, dirigidos por el estudiante de posgrado Joshua Soto Ocaña, utilizaron modelos in vitro y de ratón de infección por 'C. difficile' para comprobar la permeabilidad de las células epiteliales del colon en presencia del AINE indometacina. Los investigadores observaron que tanto la indometacina como las toxinas de 'C. difficile' aumentaban la permeabilidad de la barrera celular epitelial y la muerte de las células inflamatorias. También descubrieron que el efecto era aditivo: el efecto combinado sobre la permeabilidad celular tanto de las toxinas como de la indometacina aumentaba en comparación con cada una por separado, lo que sugiere que los AINE y 'C. difficile' actúan de forma sinérgica para aumentar la virulencia de este patógeno.
Sorprendentemente, los investigadores descubrieron que los AINE exacerban la infección por 'C. difficile' independientemente de la inhibición de la COX y, en su lugar, a través de efectos no deseados sobre las mitocondrias. Para ello, trataron las células epiteliales del colon con una molécula precursora de estructura similar a la indometacina, pero que carece de la capacidad de inhibir la enzima COX. No sólo constataron que esta molécula similar a los AINE inducía la muerte celular, sino que también observaron que la adición de inhibidores selectivos de la COX no aumentaba la muerte celular, lo que demuestra que no es necesaria la inhibición de la enzima COX para inducir daños en las células epiteliales durante la infección por 'C. difficile' y que, en cambio, estos daños se producen por efectos no diana de los AINE.
Para comprobar el papel de los efectos no diana durante la infección por 'C. difficile', los investigadores utilizaron ratones pretratados con indometacina o con la molécula precursora de los AINE. Cuando se expusieron a 'C. difficile', ambos grupos de ratones mostraron un aumento igual de la gravedad de la enfermedad y la mortalidad en comparación con los ratones de control no tratados infectados sólo con 'C. difficile'.
Los investigadores también observaron un efecto similar en ratones pretratados con el AINE aspirina. Para definir con mayor precisión los mecanismos específicos de estos efectos no deseados de los AINE, los investigadores examinaron las funciones mitocondriales de las células epiteliales del colon in vitro y en ratones. Observaron que la combinación de AINE y toxinas de 'C. difficile' aumentaba el daño a las mitocondrias de las células epiteliales del colon y alteraba varias funciones mitocondriales importantes.
"Nuestro trabajo demuestra aún más la importancia clínica de los AINE en pacientes con infección por 'C. diff' y arroja luz sobre por qué la combinación de estos dos puede ser tan perjudicial --destaca el autor principal Joseph P. Zackular, Investigador y Profesor Adjunto de Patología y Medicina de Laboratorio en el Hospital Infantil de Filadelfia--. Nuestros hallazgos mecanicistas son un punto de partida para futuras investigaciones destinadas a comprender el impacto de las funciones mitocondriales durante la infección por 'C. diff'. Estos datos también podrían informar sobre cómo el desacoplamiento mitocondrial mediado por AINE afecta a otras enfermedades, como la lesión del intestino delgado, la EII y el cáncer colorrectal".
