MADRID, 21 May. (EUROPA PRESS) -
En un paso importante hacia terapias genéticas más efectivas para enfermedades cerebrales, investigadores del Instituto Broad del MIT y Harvard (Estados Unidos) han diseñado un vehículo de administración de genes que utiliza una proteína humana para cruzar de manera eficiente la barrera hematoencefálica y administrar un gen relevante para la enfermedad.
El cerebro en ratones que expresan la proteína humana. Debido a que el vehículo se une a una proteína bien estudiada en la barrera hematoencefálica, los científicos dicen que tiene buenas posibilidades de funcionar en pacientes, tal y como se publica en un nuevo estudio en 'Science'.
La terapia genética podría potencialmente tratar una variedad de trastornos cerebrales genéticos graves, que actualmente no tienen cura y tienen pocas opciones de tratamiento. Pero las formas aprobadas por la FDA del vehículo más comúnmente utilizado para empaquetar y administrar estas terapias a las células diana, los virus adenoasociados (AAV), no pueden cruzar eficientemente la barrera hematoencefálica en niveles altos y administrar una carga terapéutica.
El enorme desafío de lograr que las terapias superen esta barrera (una membrana altamente selectiva que separa la sangre del cerebro) ha obstaculizado durante décadas el desarrollo de terapias genéticas más seguras y efectivas para las enfermedades cerebrales.
Ahora, los investigadores del laboratorio de Ben Deverman , científico del instituto y director senior de ingeniería de vectores en Broad, han diseñado el primer AAV publicado que apunta a una proteína humana para llegar al cerebro en ratones humanizados. El AAV se une al receptor de transferrina humana, que se expresa altamente en la barrera hematoencefálica de los humanos. El equipo demostró que su AAV, cuando se inyectaba en el torrente sanguíneo en ratones que expresaban un receptor de transferrina humanizado, cruzaba al cerebro en niveles mucho más altos que el AAV que se utiliza en una terapia génica aprobada por la FDA para el sistema nervioso central, AAV9.
También llegó a una gran fracción de tipos importantes de células cerebrales, incluidas las neuronas y los astrocitos. Luego, los investigadores demostraron que su AAV podía entregar copias del gen GBA1 , que se ha relacionado con la enfermedad de Gaucher, la demencia con cuerpos de Lewy y la enfermedad de Parkinson, a una gran fracción de células en todo el cerebro.
Los científicos añaden que su nuevo AAV podría ser una mejor opción para tratar trastornos del neurodesarrollo causados ??por mutaciones en un solo gen como el síndrome de Rett o la deficiencia de SHANK3; enfermedades por almacenamiento lisosomal como la deficiencia de GBA1 ; y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington, la enfermedad priónica, la ataxia de Friedreich y formas monogénicas de ELA y enfermedad de Parkinson.
"Estos AAV tienen el potencial de cambiar la vida de muchos pacientes", afirma Ken Chan, coautor del artículo y líder del grupo de Deverman, que ha estado trabajando para resolver la entrega de genes al sistema nervioso central durante casi una década.
Para probar los AAV en animales, los investigadores utilizaron ratones en los que el gen de ratón que codifica el receptor de transferrina fue reemplazado por su equivalente humano. El equipo inyectó los AAV en el torrente sanguíneo de ratones adultos y encontró niveles dramáticamente más altos de AAV en el cerebro y la médula espinal en comparación con los ratones sin el gen del receptor de transferrina humana, lo que indica que el receptor estaba transportando activamente los AAV a través de la barrera hematoencefálica.
Los AAV también mostraron una acumulación entre 40 y 50 veces mayor en el tejido cerebral que el AAV9, que forma parte de una terapia aprobada por la FDA para la atrofia muscular espinal en bebés, pero que es relativamente ineficiente para entregar carga al cerebro adulto. Los nuevos AAV alcanzaron hasta el 71 por ciento de las neuronas y el 92 por ciento de los astrocitos en diferentes regiones del cerebro.
En un trabajo dirigido por el científico investigador Jason Wu, el equipo de Deverman también utilizó los AAV para administrar copias sanas del gen humano GBA1 , que está mutado en varias afecciones neurológicas. Los nuevos AAV produjeron 30 veces más copias del gen GBA1 que AAV9 en ratones y se distribuyeron por todo el cerebro.
El equipo dijo que los nuevos AAV son ideales para la terapia génica porque se dirigen a una proteína humana y tienen rendimientos de producción y purificación similares a los del AAV9 utilizando métodos de fabricación escalables. Una empresa de biotecnología cofundada por Deverman, Apertura Gene Therapy , ya está desarrollando nuevas terapias utilizando AAV para atacar el sistema nervioso central.
Con un mayor desarrollo, los científicos creen que es posible mejorar la eficiencia de la entrega de genes de sus AAV al sistema nervioso central, disminuir su acumulación en el hígado y evitar la inactivación por anticuerpos en algunos pacientes.
