Publicado 05/02/2020 7:39:41CET

Los tumores cerebrales remodelan las sinapsis neuronales para promover su crecimiento

Glioma.
Glioma. - FLIKR/GRISELDA RAMÍREZ - Archivo

MADRID, 5 Feb. (EUROPA PRESS) -

Los científicos del Baylor College of Medicine han encontrado nueva evidencia de que el glioma, una forma letal de cáncer cerebral, altera la actividad de las neuronas vecinas, acelerando un círculo vicioso que impulsa la epilepsia asociada al tumor y la progresión del tumor.

Sus hallazgos, publicados en la revista 'Nature', muestran que diversas variantes del gen PIK3CA impulsan la progresión tumoral y que dos variantes en particular alteran la expresión de genes involucrados en las sinapsis, uniones a través de las cuales se comunican las neuronas.

"Utilizando una nueva estrategia de genómica funcional, nuestra investigación revela una interacción dinámica entre las células de glioma y las neuronas adyacentes --explica el autor, el doctor Benjamin Deneen, profesor de Neurocirugía y en el Centro de Medicina de Células Madre y Regenerativa--. En este sentido, los tumores de glioma presentan un comportamiento maquiavélico: las células de glioma remodelan el microambiente neuronal hacia la hiperactividad, que a su vez retroalimenta el tumor y promueve su propio crecimiento".

El objetivo original de este estudio era desarrollar un sistema experimental que permitiera a los investigadores identificar nuevos genes de cáncer en modelos de ratones con tumores cerebrales. Para lograr este objetivo, se inició una colaboración entre el laboratorio de Deneen y el coautor de Baylor, el doctor Kenneth L Scott. Juntos, diseñaron genéticamente su modelo de glioma de ratón en una nueva plataforma de detección de alto rendimiento para identificar estas variantes de PIK3CA.

Usando su novedosa plataforma de detección, los investigadores descubrieron varias variantes de PIK3CA que impulsan el desarrollo del glioma. Dos de las variantes de PIK3CA, denominadas C420R y H1047R, se destacaron porque eran los impulsores más fuertes del desarrollo de tumores.

Curiosamente, algunos de los genes expresados específicamente en los gliomas C420R y H1047R están involucrados en la formación de sinapsis, lo que sugiere que los tumores pueden afectar el equilibrio sináptico de las neuronas vecinas.

"Estas variantes genéticas producen proteínas que difieren en un solo aminoácido, los componentes básicos de las proteínas, pero algunas de las variantes generan tumores con perfiles moleculares que son bastante diferentes de los demás. Esto fue una sorpresa y nos dice que PIK3CA aparentemente similar las variantes promueven la formación de glioma a través de mecanismos muy diferentes", asegura Deneen, quien también es miembro del Centro Integral de Cáncer Dan L Duncan y ocupa la Cátedra Marianne y Russell Blattner en Baylor.

Para investigar estos diferentes mecanismos, Deneen y sus colegas se centraron en las firmas de genes sinápticos, planteando la hipótesis de que estas alteraciones en la expresión de genes sinápticos podrían provocar convulsiones, hiperexcitabilidad de la red y cambios sinápticos directos en su modelo de glioma en ratones.

Para llevar a cabo estos estudios, Deneen se asoció con el también coautor doctor Jeffrey L. Noebels, profesor de Neurología, Neurociencia y Genética Molecular y Humana, y con la Cátedra Cullen Trust for Health Care en Neurogenética en Baylor.

"Está bien establecido que el desequilibrio sináptico puede dar lugar a grandes cambios en la conectividad y excitabilidad de la red neuronal, que en algunos casos culmina en la actividad de las convulsiones --explica Deneen--. Las convulsiones son típicas en el glioma, pero los mecanismos celulares y genéticos subyacentes no se conocen bien. Tomamos este hallazgo como una oportunidad para explorar si las diferentes variantes de PIK3CA pueden inducir la epilepsia en el glioma y también para comprender más acerca de los mecanismos por los cuales los tumores promueven la neuronal hiperexcitabilidad".

Sus estudios mostraron que, de hecho, los gliomas impulsados por las variantes C420R y H1047R promueven la aparición temprana de hiperexcitabilidad en las neuronas que rodean el tumor y remodelan las redes sinápticas al inducir la formación de sinapsis. Los ratones que portaban estos tumores tenían convulsiones que aparecieron mucho antes que en los ratones que tenían tumores impulsados por otras variantes de PIK3CA.

Profundizando en los mecanismos que median el efecto de los gliomas C420R y H1047R en su microambiente, los investigadores descubrieron que estos gliomas secretaban selectivamente varias moléculas de la familia del glipicano (GPC) y que GPC3 impulsaba la hiperexcitabilidad y la remodelación sináptica. Además, descubrieron que GPC3 en sí mismo puede impulsar la formación de glioma.

Estos hallazgos proporcionan la primera evidencia de un mecanismo derivado del glioma que manipula el microambiente neuronal durante la progresión del tumor.

"Hemos descubierto un mecanismo central por el cual las células de glioma alteran las neuronas para establecer condiciones ambientales en el cerebro que apoyan el crecimiento. Terapéuticamente, estamos examinando activamente cómo se puede utilizar la comunicación de cortocircuito entre glioma y neurona para tratar a pacientes con estos tumores cerebrales maliciosos", concluye Deneen.

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