MADRID, 7 May. (EUROPA PRESS) -
Un equipo internacional de gastroenterólogos, pediatras, productos químicos naturales y veterinarios, investigadores con modelos de pez cebra y cultivos de células de ratón han descubierto que una sustancia química que se encuentra en plantas de Australia proporciona información detallada sobre la causa de un raro y debilitante trastorno que afecta a los recién nacidos, según informan en un artículo en 'Science Translational Medicine'. Esta dolencia, llamada atresia biliar (BA, por sus siglas en inglés), es la indicación más común para un trasplante de hígado en niños.
TÓXINA VEGETAL
El equipo aisló una toxina vegetal con una estructura química previamente no caracterizada que causa la atresia biliar en el pez cebra y mamíferos, explican los investigadores Michael Pack, profesor de Medicina en la División de Gastroenterología y el Departamento de Biología Celular y del Desarrollo, y Rebecca Wells, profesora asociada de Medicina en la División de Gastroenterología y el Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania, Estados Unidos.
¿QUÉ ES LA ATRESIA BILIAR?
La BA es un trastorno rápidamente progresivo y destructivo que afecta a las células que recubren el conducto biliar extrahepático. Las células dentro de este gran conducto, que transporta la bilis desde el hígado hasta el intestino delgado, se dañan como resultado de un ataque ambiental, aún no identificado, una toxina o infección, que provoca cicatrización (fibrosis) que obstruye el conducto impidiendo el flujo de la bilis. La incidencia de BA es de 1 por entre 10.000 y 15.000 nacidos vivos, ocurre en todo el mundo y es una de las formas más rápidamente progresivas de cirrosis hepática e insuficiencia hepática.
Afortunadamente, existe un tratamiento para salvar la vida de bebés con BA, un procedimiento quirúrgico llamado portoenterostomía o técnica de Kasai, en la que un pequeño segmento de intestino se conecta directamente al hígado para restaurar el flujo de bilis. Sin embargo, la mayoría de los bebés desarrollan eventualmente cirrosis del hígado y, en última instancia, insuficiencia hepática, dando lugar a la necesidad de un trasplante, bien en la infancia, la niñez o la adolescencia.
Trabajando con los gastroenterólogos pediátricos Elizabeth Rand y David Piccoli, y otros colegas del Centro Pediátrico del Hígado Suxanne Biesecker en el Hospital Infantil de Filadelfia, Estados Unidos, Pack y Wells se interesaron en un modelo BA natural detectado por veterinarios en Australia. Durante años de extrema sequía en los últimos cuatro decenios, las ovejas y las vacas que pastaban en pastizales inusuales habían dado a luz a crías con un síndrome similar al BA humano.
El veterinario de campo Steve Whittaker y el científico veterinario Peter Windsor, quien diagnosticó BA en corderos durante una sequía en 2007, correlacionaron los brotes con la ingestión de plantas del género 'Dysphania', incluyendo una planta llamada bledo, que crecía en las tierras normalmente bajo el agua, lo que sugiere una causa tóxica en la BA animal.
"La sequía de 2007 persistió hasta 2008, lo que nos permitió cosechar plantas de especies 'Dysphania' de un pasto implicado en el episodio de 2007", recuerda Wells, quien inició la colaboración contactando Whittaker poco después del estallido de 2007 y dispuso de la planta cosechada e importada a Estados Unidos. "Con la planta en la mano, sabíamos que teníamos la oportunidad de identificar las toxinas biliares responsables, guiados por un bioensayo en el pez cebra ideado en mi laboratorio", añade Pack.
El colaborador y coautor John R. Porter, químico de productos naturales de la Universidad de las Ciencias en Filadelfia, fabricó extractos crudos de las plantas y en un proceso iterativo, Pack empleó el bioensayo de pez cebra para reducir esta mezcla de miles de compuestos a una mezcla de cuatro compuestos.
De esta mezcla, el equipo finalmente aisló una isoflavona no descrita anteriormente a la que llamó 'biliatresona'. Esta toxina causa la BA en larvas de pez cebra de cinco días de edad, destruyendo selectivamente las vías biliares fuera del hígado, pero no dentro del hígado. La toxina no tuvo ningún efecto obvio en cualquier otro de los tejidos de los peces, de manera similar a los hallazgos en BA humano.
El grupo de Wells mostró que la toxina de la planta también tiene efectos significativos en células de mamífero, causando cambios en la estructura celular biliar y la organización que imitan las alteraciones en el conducto biliar humano afectado. Una de las cualidades desconcertantes de la toxina es su especificidad para los grandes conductos biliares extrahepáticos.
Para entender mejor por qué no se vieron afectados otros tipos de células del hígado y los conductos biliares pequeños, Pack examinó diversos pez cebra mutantes, con la esperanza de encontrar uno que pudiera ser más sensible o resistente a la lesión de la vía biliar. Sorprendentemente, el equipo identificó un mutante que se sensibilizó a la toxina y esta mutación asignada a una región en el genoma pez cebra es similar a una región de susceptibilidad a la BA humana encontrada en un estudio anterior de todo el genoma, lo que aportó una nueva prueba de que el síndrome BA Dysphania será importante para la comprensión de BA humano.
"En conjunto, estos resultados proporcionan evidencia directa de que la BA podría comenzar por la exposición prenatal a una toxina ambiental", dice Pack. Aunque está claro que los seres humanos no consumen las plantas implicadas en los brotes de BA en ovejas, un compuesto no tóxico estructuralmente relacionado que se co-depura con biliatresona se encuentra en la remolacha, la acelga y otras plantas consumibles. El equipo está estudiando si las bacterias intestinales pueden convertir este compuesto inactivo en la toxina activa.
De cara al futuro, los expertos tratarán de sintetizar una cantidad suficientemente grande de la toxina para estudiar sus efectos en ratones, que tienen un sistema biliar del hígado y más estrechamente relacionado con los seres humanos que los peces. Además, Pack y Wells trabajarán con los modelos que ya han establecido en sus respectivos laboratorios para determinar el mecanismo de acción de la toxina y entender cómo esto puede usarse para prevenir y tratar BA.
