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MADRID, 20 Mar. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo estudio preclínico en ratones, dirigido por médicos científicos de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y el Centro Oncológico Abramson de Penn Medicine en Estados Unidos muestra que las células precancerosas en el páncreas pueden eliminarse antes de que tengan la oportunidad de convertirse en tumores.
El uso de una terapia experimental para dirigirse a lesiones precancerosas microscópicas en el páncreas casi duplicó la supervivencia en modelos de ratón de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) en comparación con el mismo tratamiento administrado después de que se desarrolló el cáncer.
LA NUEVA FRONTERA: FRENAR EL CÁNCER ANTES DE QUE NAZCA
Es la primera vez que los científicos han demostrado que una intervención médica podría detener el crecimiento de lesiones precancerosas en el páncreas antes de que se conviertan en cáncer de páncreas, lo que proporciona una fuerte evidencia para el floreciente campo de la intercepción del cáncer.
"Estoy convencido de que la interceptación del cáncer se convertirá en la próxima frontera de la terapia oncológica", comenta el doctor Robert Vonderheide, coautor del estudio y doctor en Filosofía (DPhil), director del Centro Oncológico Abramson, cuyo estudio se ha publicado en 'Science'.
"El cáncer de páncreas tiene un pronóstico persistentemente malo, opciones de tratamiento limitadas y carece de estrategias de detección o prevención comprobadas. Si logramos encontrar una manera de interceptarlo (identificar y neutralizar las anomalías en sus primeras etapas hacia la malignidad), sería un punto de inflexión".
A diferencia de las estrategias de prevención, como la vacuna contra el VPH o dejar de fumar, que buscan prevenir la formación del cáncer, la intercepción del cáncer se centra en las primeras fases del proceso de malignidad de una célula.
La colonoscopia es un ejemplo de intercepción "mecánica", ya que los pólipos precancerosos se extirpan antes de que se conviertan en cáncer colorrectal. Dado que el cáncer se vuelve más difícil de tratar a medida que crece, el concepto de tratar los tumores premalignos antes de que se conviertan en cáncer es lógico en teoría, pero difícil de demostrar.
Para este estudio, el equipo de investigación utilizó dos inhibidores experimentales que atacan al gen cancerígeno KRAS. Más del 90% de los cánceres de páncreas se deben a mutaciones de KRAS, la mutación genética cancerígena más común en todos los tipos de cáncer, que durante mucho tiempo se consideró "intratable".
EL GEN CLAVE QUE ESTÁ DETRÁS DE LA MAYORÍA DE LOS CASOS
En 2021, se aprobó el primer inhibidor de KRAS para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas y, desde entonces, otros inhibidores de KRAS han entrado en ensayos clínicos para múltiples tipos de cáncer, incluido el cáncer de páncreas.
La mayoría de los tumores de PDAC surgen de lesiones microscópicas conocidas como PanIN (neoplasias intraepiteliales pancreáticas), que son demasiado pequeñas para ser visibles en las exploraciones, y casi todas las PanIN presentan mutaciones en KRAS. Las PanIN son comunes en páncreas adultos, pero solo una minoría muy rara se convierte en cáncer; los científicos no comprenden completamente qué causa esta rara mutación maligna. Si bien este estudio no se centró en comprender la biología ni en mejorar la detección de las PanIN, el equipo de investigación planteó la hipótesis de que eliminar estas lesiones tempranas con inhibidores de KRAS, incluso sin saber cuáles tienen potencial maligno, podría ser una estrategia eficaz para prevenir que se conviertan en PDAC.
El equipo evaluó dos compuestos descubiertos por Revolution Medicines, cuyos científicos contribuyeron al estudio. Ambos compuestos están diseñados para inhibir RAS cuando se encuentra en estado activo o activado e impulsa el crecimiento del cáncer. RMC-9945 es un compuesto de herramienta preclínica que actúa selectivamente sobre KRAS G12D, la forma más común de mutación de KRAS en el cáncer de páncreas, y representa una clase de inhibidores orales selectivos de RAS(ON) G12D, incluyendo el fármaco experimental zoldonrasib (RMC-9805). RMC-7977 es un compuesto de herramienta preclínica que actúa sobre múltiples variantes de RAS(ON) y representa una clase de inhibidores orales multiselectivos de RAS(ON) que incluye el fármaco experimental daraxonrasib (RMC-6236).
El equipo de investigación utilizó un modelo murino inmunocompetente desarrollado en Penn, con un sistema inmunitario sano y funcional, considerado el estándar de oro a nivel mundial para la evaluación preclínica de posibles terapias para el PDAC. Primero, establecieron un cronograma base desde el desarrollo de PanIN hasta el PDAC en un grupo control. Luego, trataron a un grupo de intervención con RMC-9945 o RMC-7977, después del desarrollo de PanIN, pero antes del desarrollo del tumor. Se observó una reducción en las lesiones precancerosas después de 10 días de tratamiento, con una reducción aún más pronunciada después de 28 días de tratamiento.
En este hito, los tumores se desarrollaron más lentamente y la supervivencia de los ratones aumentó en comparación con los ratones que no recibieron la intervención. Posteriormente, el equipo descubrió que el tratamiento a largo plazo con RMC-7977 en ratones portadores de PanIN triplicó la mediana del tiempo de supervivencia global en comparación con el grupo control sin tratamiento con PanIN. Finalmente, el grupo de intervención que recibió tratamiento antes de desarrollar tumores sobrevivió casi el doble que el grupo de ratones que solo fueron tratados después del desarrollo del tumor.
"La comparación directa en este estudio sitúa a los PanIN como posibles dianas para la interceptación del cáncer y abre la puerta a la exploración de los inhibidores de KRAS en un nuevo contexto", puntualiza el coautor Ben Stanger, profesor Hanna Wise de Investigación Oncológica y director del Centro de Investigación del Cáncer de Páncreas de Penn.
"Sin embargo, dado que los PanIN no se pueden detectar en las pruebas de imagen, y estamos hablando del tratamiento de personas sin diagnóstico de cáncer, debemos reflexionar cuidadosamente sobre cómo aplicar esta investigación preclínica a la población adecuada para los estudios en humanos", señala.
POR QUÉ ESTE AVANCE PODRÍA CAMBIAR EL FUTURO DEL CÁNCER
El equipo pretende traducir la investigación en un ensayo clínico centrado en pacientes de alto riesgo que ya están siendo monitoreados para detectar quistes pancreáticos, crecimientos más grandes que los PanIN, que aún presentan un bajo riesgo de cáncer, pero que generalmente se extirpan quirúrgicamente si alcanzan cierto tamaño.
Si este enfoque prosperara, el equipo de investigación anticipa que sería más aplicable a personas con predisposición genética al cáncer de páncreas, incluyendo mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2 o PALB2, pancreatitis hereditaria, quistes precancerosos u otros factores de riesgo importantes. Con el tiempo, la estrategia podría considerarse para un grupo más amplio de personas con riesgo intermedio.
