MADRID, 30 Sep. (EUROPA PRESS) -
Investigadores del Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA Health (Estados Unidos) han identificado una proteína, IGF2BP3, que vincula el crecimiento y división de las células cancerosas en los procesos de las células leucémicas. Esta proteína modifica la forma en que las células descomponen el azúcar, favoreciendo una vía energética rápida pero ineficiente, a la vez que altera las modificaciones del ARN que ayudan a producir las proteínas que las células leucémicas necesitan para sobrevivir y multiplicarse.
El descubrimiento, publicado en 'Cell Reports', posiciona a IGF2BP3 como un "interruptor maestro" en la leucemia, vinculando el metabolismo y la regulación del ARN, procesos que durante mucho tiempo se creyeron independientes. Comprender esta conexión podría allanar el camino para nuevas terapias dirigidas a interrumpir las vías de energía y supervivencia de las que dependen las células cancerosas.
"Esperábamos que IGF2BP3 pudiera controlar el ARN, pero lo que no esperábamos era la fuerza con la que también reconfiguraba el metabolismo", se sorprende el doctor Dinesh Rao, profesor de patología y medicina de laboratorio en la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA y autor principal del estudio. "Esa conexión no se había observado antes y podría ser crucial para determinar cómo las células cancerosas obtienen su ventaja. Al descubrir este vínculo, ahora tenemos una visión más clara de cómo se sustenta la leucemia. Si logramos bloquear esta reconfiguración, podríamos interrumpir tanto el suministro de energía como las señales de supervivencia de las que dependen las células cancerosas".
Rao y su laboratorio han estudiado la IGF2BP3 durante casi una década y han descubierto que es esencial para la supervivencia de las células leucémicas. Esta proteína pertenece a una familia de proteínas de unión al ARN que normalmente solo están activas en las primeras etapas del desarrollo humano. Tras el nacimiento, su actividad se reduce en gran medida, pero en algunos tipos de cáncer, como la leucemia, los tumores cerebrales, los sarcomas y el cáncer de mama, la IGF2BP3 se reactiva.
El equipo ha demostrado previamente que la IGF2BP3 es esencial para un subtipo especialmente agresivo de leucemia linfoblástica aguda pediátrica. Ratones modificados genéticamente para carecer de la proteína fueron resistentes al desarrollo de leucemia, pero se mantuvieron sanos en general, lo que sugiere que la IGF2BP3 está estrechamente vinculada a la biología del cáncer. La reconfiguración del metabolismo celular ha sido durante mucho tiempo un enfoque central en la investigación del cáncer, y el equipo de Rao comenzó a explorar si la IGF2BP3 también influye en el procesamiento energético de las células leucémicas.
Para entender cómo IGF2BP3 influye en estos procesos, Rao y su equipo utilizaron una tecnología especializada llamada ensayo Seahorse, que mide cómo las células usan el oxígeno y producen ácido, poniendo esencialmente a las células "en una cinta de correr" para ver cómo queman energía.
Descubrieron que, al eliminar IGF2BP3 de las células leucémicas, su vía energética preferida, la glucólisis, disminuía drásticamente. La glucólisis es una forma rápida, pero desperdiciada, de descomponer el azúcar, a menudo preferida por las células cancerosas porque produce los componentes básicos que necesitan para multiplicarse.
Experimentos posteriores rastrearon cómo se procesaba el azúcar dentro de la célula. El equipo descubrió que los niveles de S-adenosil metionina, o SAM, una molécula crucial que proporciona marcadores químicos para modificar el ARN, se redujeron drásticamente sin IGF2BP3. Como resultado, el número de marcas de metilación del ARN también disminuyó, lo que revela que IGF2BP3 no solo regula genes, sino que también reconfigura el metabolismo de maneras que retroalimentan el control del ARN.
Como paso final, los investigadores utilizaron ratones modificados genéticamente que carecían del gen IGF2BP3. Al reintroducir la versión humana de la proteína, se observaron cambios en el metabolismo y la regulación del ARN, lo que confirmó el papel central de IGF2BP3 en el impulso de estos procesos.
"Estos experimentos revelaron una reacción en cadena", determina el doctor Gunjan Sharma, investigador postdoctoral en el laboratorio de Rao. "Al eliminar IGF2BP3, no solo se alteró el uso de energía de las células, sino que también se alteró su equilibrio químico y la regulación de su ARN. Así fue como nos dimos cuenta de que IGF2BP3 vincula el metabolismo y el control del ARN en la leucemia".
Los hallazgos sugieren que IGF2BP3 permite que las células leucémicas adopten una vía metabólica menos eficiente no porque proporcione más energía, sino porque suministra componentes básicos y modificaciones de ARN que refuerzan la supervivencia de las células cancerosas. "En cierto modo, IGF2BP3 es un planificador maestro", explica Sharma. "Reconfigura tanto el uso de energía como el control del ARN para que las células leucémicas sigan creciendo donde las células normales no lo harían".
Aunque el estudio se centró en la leucemia, los investigadores creen que las implicaciones podrían extenderse a muchos otros tipos de cáncer. "Si bien la leucemia es el modelo donde observamos esto con mayor claridad, el mensaje más general es que las células cancerosas en general podrían estar utilizando estrategias similares", reflexiona Rao, miembro del Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA Health. "Esto significa que los hallazgos de nuestra investigación podrían, con el tiempo, ayudarnos a diseñar terapias dirigidas no solo a la leucemia, sino también a otros tipos de cáncer que utilizan las mismas vías de acción".
Los investigadores observaron que los niveles elevados de IGF2BP3 también podrían servir como biomarcador, ayudando a identificar cánceres que podrían responder a terapias que interrumpen las modificaciones del ARN o la producción de SAM. El laboratorio de Rao está probando actualmente pequeñas moléculas que bloquean IGF2BP3, y las estrategias más prometedoras probablemente combinen estos inhibidores con fármacos que interfieren con el metabolismo del cáncer.
