Archivo - Ratón de laboratorio. - JACOBSTUDIO/ ISTOCK - Archivo
MADRID, 23 Oct. (EUROPA PRESS) -
El síndrome de Angelman es una enfermedad rara con una única causa conocida: la ausencia de un gen. La falta de este gen, que normalmente se hereda de la madre, se produce en aproximadamente uno de cada 20.000 nacimientos y se asocia con déficits cognitivos y de movilidad que se hacen evidentes en los niños alrededor de los 6 meses de edad.
Aunque la causa del síndrome parece sencilla, no se comprende bien por qué la ausencia del gen produce los efectos que produce. Esto ha dificultado el desarrollo de tratamientos para esta afección.
Una nueva investigación de la Universidad de Washington en San Luis (Estados Unidos) aporta nuevas claves genéticas del síndrome de Angelman. Sus resultados se recogen en la revista 'Nature'.
En esta nueva investigación, realizada por Jason Yi, doctor en neurociencia y profesor adjunto de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis se observó en modelos de ratón que el gen ausente es el primer eslabón de una cadena biológica que provoca la acumulación en el cerebro de una enzima normalmente inofensiva. Esta acumulación no es perjudicial en sí misma, pero parece tener efectos indirectos que, en última instancia, perjudican el desarrollo cerebral.
"Las neuronas son engañadas y creen que están bajo estrés cuando no lo están; esto es perjudicial porque, en consecuencia, no se desarrollarán con normalidad", explica Yi, señalando que la mayoría de los niños con síndrome de Angelman tienen cerebros más pequeños que sus compañeros de la misma edad. "Es una reacción del cerebro que intenta conservar recursos para protegerse. Esto sugiere que existe una desregulación cerebral que podríamos corregir". De hecho, el equipo de Yi descubrió que corregir uno de los eslabones posteriores de la cascada molecular del síndrome de Angelman restablecía el desarrollo cerebral y los comportamientos saludables en los ratones.
Estos hallazgos constituyen la primera vez que se relaciona un aumento de esta enzima (la asparagina sintetasa) con una afección neurológica. El descubrimiento se suma a la creciente evidencia científica que indica que los desequilibrios proteicos, incluso cuando no dañan directamente las células, pueden desencadenar respuestas de estrés que pueden provocar trastornos del neurodesarrollo.
DEL GEN UBE3A A LA ACUMULACIÓN DE UNA ENZIMA EN EL CEREBRO
La relación entre el gen ausente en el síndrome de Angelman y la respuesta al estrés no es directa. El gen, denominado UBE3A , produce una enzima llamada ubiquitina ligasa, una proteína esencial que marca las proteínas innecesarias en las células para su eliminación. La ubiquitina ligasa está presente en todo el cerebro y participa en 60 procesos celulares diferentes. Para determinar cuáles de esas 60 células estaban relacionadas con el síndrome de Angelman, Yi y su equipo desarrollaron en el laboratorio células modificadas en las que* *se desactivó el gen UBE3A .
En estos experimentos, identificaron 23 proteínas candidatas que aumentaban en ausencia del gen. De estas, una tenía una fuerte relación con la función de mantenimiento celular normal de la ubiquitina ligasa: la asparagina sintetasa. Esta es otra enzima que ayuda a las células a producir proteínas esenciales.
Yi y sus colaboradores demostraron en ratones modificados genéticamente para desarrollar el síndrome de Angelman que los niveles elevados de asparagina sintetasa activaban la respuesta cerebral al estrés. Este hallazgo fue sorprendente porque la enzima no interactúa con los desencadenantes habituales de la respuesta al estrés, y porque su exceso no daña la célula de ninguna otra manera. Esta respuesta al estrés conlleva una drástica reducción de la producción de proteínas y del crecimiento, ya que el cerebro intenta conservar recursos.
Cuando Yi y su equipo bloquearon la producción de asparagina sintetasa, descubrieron que se restablecía el crecimiento normal del cerebro. Yi asegura que la respuesta al estrés desencadenada por la asparagina sintetasa podría ser el objetivo de medicamentos, pero aún queda mucho por aprender antes de que se pueda comenzar a trabajar en un posible tratamiento.
El equipo está trabajando para caracterizar con mayor precisión por qué la asparagina sintetasa desencadena la respuesta de estrés del cerebro y para determinar en qué parte del cerebro se encuentra más activa dicha respuesta y en qué momento del desarrollo las intervenciones médicas serían más efectivas.
"Aún no sabemos mucho sobre la enfermedad. No hemos podido identificar todas las funciones del gen ausente ni compensar las que no cumple en el síndrome de Angelman. Pero creo que nuestros datos son los más completos hasta ahora para empezar a responder esas preguntas", plantea Yi.
