Archivo - Imagen de recurso de un médico examinando un cerebro. - HAYDENBIRD/ISTOCK - Archivo
MADRID, 28 Ago. (EUROPA PRESS) -
Una nueva investigación publicada en 'Nature' sugiere que un amplio conjunto de alteraciones patológicas asociadas al Alzheimer podría estar orquestado por un interruptor molecular denominado ERBB4 cuando se activa en las neuronas equivocadas.
Una vez activada, esta señal fuera de lugar puede desencadenar una reacción en cadena que altera los circuitos cerebrales, elimina sinapsis, activa las células gliales, aumenta la patología amiloide y deteriora la memoria.
Un equipo de investigación dirigido por el director asociado CHUNG Won-Suk, del Centro de Investigación Vascular del Instituto de Ciencias Básicas (Corea del Sur), ha identificado una expresión aberrante de ERBB4 en neuronas excitadoras como un factor temprano que impulsa múltiples alteraciones patológicas de la enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores descubrieron que, cuando ERBB4, un receptor normalmente asociado principalmente a las neuronas inhibitorias, aparece en las neuronas excitadoras, puede desencadenar hiperactividad neuronal, pérdida anómala de sinapsis, gliosis reactiva, acumulación de amiloide y deterioro cognitivo.
Según los autores, la enfermedad de Alzheimer no es un único fallo, sino muchos. Las sinapsis -los pequeños puntos de contacto a través de los cuales se comunican las neuronas- desaparecen. Los circuitos neuronales se vuelven inestables. Los astrocitos y la microglía se activan. Las placas de amiloide se acumulan y la memoria y las capacidades cognitivas se deterioran gradualmente. Los científicos llevan mucho tiempo tratando de explicar por qué estas alteraciones, aparentemente diferentes, aparecen y empeoran conjuntamente.
Inicialmente, los investigadores se centraron en los astrocitos y la microglía, dos tipos de células gliales que normalmente sostienen y protegen el cerebro. Estas células pueden eliminar sinapsis innecesarias, lo que planteaba la posibilidad de que se volvieran hiperactivas y destruyeran demasiadas conexiones en la enfermedad de Alzheimer.
LOS RESULTADOS APUNTARON A UN PANORAMA MÁS COMPLEJO
Utilizando dos modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer, el equipo descubrió que los astrocitos y la microglía engullían cada vez más sinapsis excitadoras, al tiempo que eliminaban menos sinapsis inhibitorias. No se trataba simplemente de un aumento general del 'apetito' de las células gliales. En cambio, estas células estaban remodelando selectivamente distintas partes del circuito neuronal.
A continuación, los investigadores manipularon directamente la actividad neuronal. Cuando aumentaba la actividad neuronal, también aumentaba la captación de sinapsis por parte de las células gliales; cuando se suprimía la actividad, disminuía dicha captación. Las células gliales no actuaban por sí solas. Parecían responder a señales anómalas procedentes de las neuronas.
Esta observación llevó al equipo a plantearse qué había fallado en el interior de las propias neuronas. Mediante secuenciación de ARN de núcleo único, una técnica que permite analizar la actividad génica en núcleos celulares individuales, los investigadores identificaron una población diferenciada de neuronas excitadoras que aparecía en las primeras fases de la enfermedad. Estas neuronas habían activado inesperadamente ERBB4, un receptor que ayuda a las células a recibir y transmitir señales.
En un cerebro sano, ERBB4 se expresa principalmente en las neuronas inhibitorias, las células que ayudan a evitar que los circuitos neuronales se exciten en exceso. Sin embargo, en los modelos de enfermedad de Alzheimer, ERBB4 aparecía en un subconjunto de neuronas excitadoras, que normalmente impulsan la actividad de los circuitos. En efecto, era el interruptor molecular equivocado activándose en las células equivocadas.
Los investigadores denominaron a estas células neuronas excitadoras de respuesta temprana. Para determinar si ERBB4 era simplemente un marcador de la enfermedad o un factor activo que impulsaba la patología, el equipo utilizó edición genética dirigida para eliminar selectivamente Erbb4 de las neuronas excitadoras del hipocampo de ratones modelo de la enfermedad de Alzheimer.
LA REDUCCIÓN DE ERBB4 MEJORÓ A LOS RATONES
Los efectos fueron mucho más allá de las neuronas a las que se dirigió la intervención. La reducción de ERBB4 disminuyó la hiperactividad neuronal, ayudó a reequilibrar la actividad de los circuitos inhibitorios y corrigió alteraciones sinápticas anómalas. También redujo los cambios reactivos en los astrocitos y la microglía, disminuyó la carga de placas de amiloide y mejoró el rendimiento en varias pruebas de memoria y cognición espacial.
Los efectos beneficiosos también persistieron con el tiempo, y la reducción de ERBB4 después de una progresión considerable de la enfermedad siguió reduciendo varias características patológicas.
El experimento inverso produjo un resultado igualmente llamativo. Cuando ERBB4 se activaba en un pequeño subconjunto de neuronas excitadoras de ratones que, por lo demás, estaban sanos, los animales desarrollaban hiperactividad de los circuitos, desequilibrio sináptico, gliosis reactiva y deterioro cognitivo, incluso en ausencia de placas de amiloide.
En conjunto, estos experimentos sugieren que la expresión anómala de ERBB4 no es simplemente una consecuencia de la patología del Alzheimer. En modelos de ratón, puede impulsar activamente varias de las principales características de la enfermedad de forma simultánea.
Estos datos en humanos no demuestran que ERBB4 cause directamente la enfermedad de Alzheimer en las personas. Sin embargo, respaldan la posibilidad de que el estado neuronal anómalo identificado en los ratones también se produzca en el cerebro humano.
Por tanto, estos hallazgos desplazan el foco de la pregunta sobre qué característica individual causa la enfermedad de Alzheimer hacia otra cuestión: qué conecta entre sí esas características. La respuesta, sugieren los investigadores, podría comenzar con una pequeña población de neuronas que ha activado la señal equivocada.
