Publicado 04/05/2021 15:02CET

Cómo el SARS-CoV-2 secuestra las células para evadir el sistema inmune

Archivo - Reconstrucción en 3D de la proteína spike del SARS-CoV-2
Archivo - Reconstrucción en 3D de la proteína spike del SARS-CoV-2 - JAVIER VARGAS - Archivo

MADRID, 4 May. (EUROPA PRESS) -

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego (Estados Unidos) han descubierto una forma en la que el SARS-CoV-2, el coronavirus causante de la COVID-19, secuestra la maquinaria de las células humanas para desviar la respuesta inmunitaria, lo que le permite establecer la infección, replicarse y causar la enfermedad.

En pocas palabras, el genoma del virus es marcado con un marcador especial por una enzima humana que indica al sistema inmunitario que se detenga, al tiempo que aumenta la producción de las proteínas de superficie que el SARS-CoV-2 utiliza como "pomo" para entrar en las células.

El estudio, publicado en la revista científica 'Cell Reports', ayuda a sentar las bases de nuevas inmunoterapias antivirales, es decir, tratamientos que actúan reforzando el sistema inmunitario del paciente, en lugar de eliminar directamente el virus.

"Es muy inteligente por parte de este virus utilizar la maquinaria del huésped para entrar simultáneamente en modo sigiloso y meterse en más células. Cuanto más sepamos sobre cómo se establece el virus en el cuerpo, mejor equipados estaremos para interrumpirlo", explica el doctor Tariq Rana, profesor y jefe de la División de Genética del Departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de la UC San Diego y del Centro Oncológico Moores.

En las células humanas, los genes (ADN) se transcriben en ARN, que luego se traduce en proteínas, las moléculas que componen la mayor parte de las células. Pero no siempre es tan sencillo. Las células pueden modificar químicamente el ARN para influir en la producción de proteínas. Una de estas modificaciones es la adición de grupos metilo a la adenosina, uno de los componentes básicos del ARN. Conocida como N6-metiladenosina (m6A), esta modificación es común en los seres humanos y otros organismos, incluidos los virus.

A diferencia de los humanos, los genomas completos de algunos virus, incluido el SARS-CoV-2, están formados por ARN en lugar de ADN. Y en lugar de transportar la maquinaria para traducirlo en proteínas, el coronavirus consigue que las células humanas hagan el trabajo.

Rana y su equipo descubrieron anteriormente que m6A desempeña un papel importante en las infecciones por el VIH y el virus del Zika. En su último estudio, los investigadores descubrieron que la enzima humana METTL3 añade grupos metilo para introducir m6A en el ARN del SARS-CoV-2.

Esa modificación impide que el ARN del virus desencadene moléculas inflamatorias conocidas como citoquinas. Para sorpresa del equipo, la actividad de METTL3 también provocó un aumento de la expresión de los genes provirales, es decir, los que codifican las proteínas necesarias para la replicación y supervivencia del SARS-CoV-2, como ACE2, el receptor de la superficie celular que el virus utiliza para entrar en las células humanas. "Queda por ver por qué nuestras células ayudan al virus de esta manera", apunta Rana.

Cuando el equipo eliminó METTL3 de las células en el laboratorio, utilizando el silenciamiento de genes u otros métodos, observaron lo contrario: una molécula proinflamatoria conocida como RIG1 se une al ARN viral, se produjeron más citoquinas inflamatorias y se inhibieron los genes provirales. En última instancia, la inhibición de METTL3 suprimió la replicación viral.

Para ver cómo se desarrolla este mecanismo en el mundo real, el equipo comparó muestras pulmonares post mortem de pacientes con COVID-19 y biopsias pulmonares sanas. El equipo descubrió que, en los pacientes que habían fallecido por COVID-19 grave, la expresión de METTL3 era menor y los genes inflamatorios eran elevados. Esto tiene sentido en las últimas etapas de la COVID-19, dijo Rana, porque se sabe que la tormenta de citoquinas -la activación excesiva del propio sistema inmunitario del paciente- empeora la enfermedad.

"Es como si hubiera dos fases de la infección: en la primera, el virus necesita METTL3 para ayudarse a evadir la respuesta inmunitaria, pero en la segunda fase, una vez que el virus se está replicando como un loco, es mejor regular a la baja METTL3", señala.

El equipo de Rana está validando ahora sus hallazgos en modelos animales y desarrollando inhibidores de METTL3 para probarlos como posibles terapias experimentales contra el COVID-19.

"Esperamos que, manipulando los niveles de m6A en el virus, podamos cronometrar la respuesta inmunitaria innata de forma que beneficie a los pacientes con COVID19, especialmente en el caso de los pacientes leves o moderados que no han desarrollado una tormenta de citocinas. El reto es que las células tienen muchas otras enzimas como METTL3, conocidas como metiltransferasas, por lo que su inhibición tendría que hacerse de forma muy específica, en un momento concreto", concluye el investigador.

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