MADRID 27 Ago. (EUROPA PRESS) -
Un nuevo estudio de la Universidad de Chicago (EEUU), publicado en 'Nature', sugiere que la aleatoriedad o variabilidad en la forma en que se empaqueta el ADN puede crear una especie de ruido epigenético, lo que permite a las células adoptar la identidad de diferentes tipos celulares. Esta flexibilidad desempeña un papel importante en la reparación de los tejidos y el sistema inmunológico, pero también puede aprovecharse para el desarrollo de tumores.
"Creemos que esta capacidad de cambiar la identidad de una célula está infravalorada, y queríamos investigar los mecanismos que subyacen a la forma en que las células son capaces de cambiar su destino", ha afirmado Andrew Koh, profesor adjunto de Patología en la UChicago y autor principal del nuevo estudio.
Koh y Noah Gamble, recién doctorado y autor principal del estudio, trabajaron con un grupo de células llamadas células epiteliales medulares del timo (mTEC). Estas células se encuentran en el timo, un pequeño órgano especializado del sistema inmunitario situado justo encima del corazón. Son uno de los pocos tipos de células del cuerpo que pueden expresar una amplia variedad de genes y alterar su identidad para reflejar los tipos de células de otros tejidos.
Las mTEC desempeñan un papel importante en el entrenamiento del sistema inmunitario para prevenir la autoinmunidad. Presentan proteínas que normalmente solo se expresan en tejidos y órganos especializados a las células T que se desarrollan en el timo. A continuación, las células T que reaccionan con demasiada intensidad a las moléculas de las propias células del cuerpo se eliminan para que no desencadenen posteriormente una respuesta autoinmune.
La capacidad de expresar casi cualquier gen y alterar su identidad convirtió a las mTEC en una excelente candidata para estudiar cómo las células pueden cambiar su destino. "Cada célula individual no expresa todo el genoma. En cambio, solo expresan un subconjunto único de genes específicos del tejido en un momento dado", ha indicado Koh.
"Hay una gran heterogeneidad, por lo que pensamos que era realmente importante examinar célula por célula para descubrir los mecanismos que permiten la activación de cada subconjunto de genes específicos del tejido", ha explicado Koh.
Dada la importancia de esta heterogeneidad, Gamble utilizó una serie de técnicas de secuenciación de células individuales para estudiar la expresión génica y la estructura de la cromatina en mTEC individuales, en lugar de utilizar las herramientas tradicionales de secuenciación masiva que promedian los resultados de miles de células.
La cromatina es el complejo de ADN y proteínas del núcleo que empaqueta largos tramos de ADN en estructuras más compactas. Cuando la cromatina está menos compacta, o abierta, los genes están más preparados para activarse que cuando está fuertemente enrollada.
Cuando Gamble analizó los datos, no encontró vínculos entre los niveles máximos de accesibilidad de la cromatina y la expresión de genes específicos de los tejidos. En cambio, observó mucho 'ruido' de accesibilidad que daba a las células el potencial de activar genes que solo se expresaban en otros tejidos especializados. Esta expresión ectópica, a su vez, ayudó a entrenar a las células T para discriminar entre lo propio y lo ajeno.
"La cromatina suele estar estrictamente regulada para aislar las regiones que codifican otros destinos celulares y centrar la accesibilidad en las regiones pertinentes para la identidad celular establecida. En nuestro contexto, descubrimos que las regiones genómicas que deberían estar compactadas eran más lábiles o móviles, lo que permitía más oportunidades para que los factores accedieran y activaran genes específicos de diferentes tipos de células", explica Gamble.
EVITAR AL 'GUARDIÁN DEL GENOMA'
A continuación, el equipo trató de comprender cómo se amplifica este ruido cromatínico en las células. Descubrieron que la actividad de la proteína supresora de tumores p53, conocida como 'el guardián del genoma', es reprimida por las mTEC antes de que su genoma se vuelva ruidoso. La p53 se activa normalmente cuando el ADN se daña y puede provocar la muerte celular o detener el crecimiento de las células tumorales. Por lo tanto, a Gamble y Koh les pareció lógico que estuviera implicada en un proceso en el que las células epiteliales expresan promiscuamente genes dedicados a otros tejidos y órganos.
Cuando los investigadores modificaron genéticamente la actividad de la p53 para potenciarla en las mTEC, su cromatina se volvió más estable, el ruido epigenético se redujo y las células ya no pudieron activar genes específicos de los tejidos. Esto provocó finalmente la fuga de células T autorreactivas del timo, lo que causó una enfermedad autoinmune multiorgánica.
"Esto sugiere que las células epiteliales del timo adoptan estados anómalos que normalmente deberían desencadenar la activación de p53 y la muerte celular. Pero como p53 está regulado a la baja, las células sobreviven y facilitan esta expresión génica ectópica para promover la discriminación entre lo propio y lo ajeno", afirma Koh.
"Es fascinante pensar que las células están programadas para aflojar su control sobre los genes y darles más libertad para ser creativas y resolver problemas, como evitar que las células T ataquen sus propios tejidos", ha añadido.
Koh y Gamble ampliaron sus estudios y descubrieron que el ruido epigenético también permite que el cáncer de pulmón muestre más del genoma una vez que se elimina el p53. Esto activa programas específicos de otros tejidos para que se desarrollen en estados más agresivos y malignos. Ahora, esperan seguir estudiando si otros tipos de cáncer explotan mecanismos similares para la tumorigénesis.
