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MADRID, 29 Jun. (EUROPA PRESS) -
Una nueva investigación con datos de ratones y humanos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota (Estados Unidos) ha identificado mecanismos que influyen en la evasión inmunitaria y la metástasis tras la inmunoterapia en el cáncer de páncreas. El trabajo se publica en 'Science Immunology'.
El bloqueo de PD-L1, una inmunoterapia común, silenció una vía que promueve el reconocimiento inmunitario de las células, permitiendo el escape tumoral y la supervivencia en ratones. Asimismo, el estudio reveló que las células T reguladoras (Treg) impedían que las células T CD4 eliminaran estas variantes de escape, aumentando aún más las probabilidades de metástasis.
Las células T citotóxicas reconocen antígenos tumorales presentados a través del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC-I) y producen interferón-gamma (IFN-gamma), que a su vez regula positivamente el MHC-I. Sin embargo, la expresión de MHC-I suele estar reducida durante el adenocarcinoma ductal pancreático (ADP), y los pacientes con ADP a menudo experimentan resistencia terapéutica y metástasis tras la cirugía.
En este estudio, los investigadores utilizaron un modelo de ratón de ADP para demostrar que la terapia anti-PD-L1 promovía el escape de células tumorales con defectos en la expresión de MHC-I inducible por IFN-gamma. Estos defectos surgieron debido al silenciamiento epigenético de Tap1, que se activa aguas abajo de IFN-? y participa en el transporte de antígenos para la presentación de MHC-I.
De esta forma, demostraron que la metástasis podía reducirse agotando las células Treg, pero el efecto beneficioso no dependía de la liberación de células T citotóxicas. En cambio, los investigadores encontraron que las células Treg suprimían las células T CD4 específicas del tumor y promovían el escape de variantes tumorales metastásicas. Experimentos adicionales sugirieron que un mayor número de células T CD4 podría superar la inhibición de las células Treg y dificultar el escape tumoral.
Los autores confirmaron esto al demostrar que el bloqueo de CTLA-4, una inmunoterapia que elimina la inhibición de las células T, mejoró la acumulación intratumoral de células T CD4 reactivas al tumor, elevó sus características de células madre y la presentación de antígenos, y disminuyó la metástasis.
Los tratamientos combinados que restauraron la expresión de MHC-I inducible por IFN-gamma y estimularon las respuestas de las células T CD4 redujeron aún más el tamaño de los tumores y prolongaron la supervivencia en ratones. Los autores también analizaron muestras de tumores de adenocarcinoma ductal pancreático humano y observaron que una mayor abundancia de células T CD4 y células Treg se correlacionaba con mejores resultados para los pacientes.
