MADRID 23 Ene. (EUROPA PRESS) -
La lucha contra el cáncer requiere esfuerzos conjuntos de las moléculas inmunes en todo el cuerpo, no sólo sobre el propio tumor, según concluye un nuevo estudio realizado con ratones de laboratorio por investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, en Palo Alto, California, Estados Unidos, y cuyos hallazgos se desvelan en un artículo publicado en la edición digital de este jueves de 'Cell'.
El hallazgo ayuda a resolver una disputa entre los médicos en cuanto a si las respuestas sistémicas todo el cuerpo son tan importantes como una respuesta fuerte por parte de las células inmunes en el propio tumor. El estudio puede ayudar a entender por qué algunas personas con cáncer responden favorablemente a la inmunoterapia mientras que otras experimentan poco o ningún beneficio, además de sugerir formas de monitorizar rápida y fácilmente la efectividad de las terapias en curso.
"La inmunoterapia puede ser notablemente eficaz contra el cáncer, pero no sabemos por qué algunos pacientes responden y otros no -subraya uno de los autores del estudio, Edgar Engleman, profesor de Patología y Medicina--. No entendemos los parámetros que determinan la eficacia. En este estudio, analizamos 40 parámetros en millones de células vivas simultáneamente de múltiples tejidos en todo el cuerpo para demostrar que se necesita una respuesta inmune a nivel del sistema para atacar y erradicar un tumor".
Los científicos compararon las respuestas inmunes de un grupo especial de ratones de laboratorio diseñados para desarrollar espontáneamente cánceres de mama triples negativos, un tipo de tumores resistentes a una clase de inmunoterapia conocida como bloqueo de puestos de control.
Sin embargo, recientemente Engleman y sus colegas demostraron que podían estimular una respuesta inmunitaria exitosa y erradicar tumores en los animales con un enfoque doble que incorporaba tanto un anticuerpo de unión al tumor como moléculas que activaban un tipo de célula inmune denominada célula dendrítica.
"Este hallazgo nos permitió comparar directamente las respuestas a dos inmunoterapias --relata Engleman--. Lo que encontramos fue muy revelador y gratificante".
Los coautores Matthew Spitzer, exestudiante graduado de Stanford y ahora investigadores postoctoral en la Universidad de California-San Francisco, Estados Unidos; el exinvestigador postdoctoral de Stanford y ahora profesor en la Universidad de Tel Aviv, Israel, Yaron Carmi y sus colegas colaboraron con el coautor Garry Nolan, profesor de Microbiología e Inmunología en Stanford, que ha desarrollado una forma de utilizar una técnica conocida como citometría de masas para monitorizar las características físicas de células individuales en muestras de millones o miles de millones.
Esto permite a los investigadores reunir una imagen dinámica de cómo las poblaciones de múltiples células responden en tiempo real a las condiciones cambiantes, como la enfermedad o las terapias farmacológica. Monitorizaron el aumento y la caída de varias poblaciones de células inmunitarias dentro del tumor así como en otros tejidos --incluyendo los ganglios linfáticos, el bazo, la médula ósea y la sangre periférica-- en todo el cuerpo inmediatamente después de la inmunoterapia y durante el rechazo tumoral.
Descubrieron que en animales tratados con el enfoque eficaz de dos vías, la prevalencia de células inmunitarias --incluyendo macrófagos, células dendríticas y células T-- en el propio tumor aumentó drásticamente en los tres días del tratamiento, durante un periodo conocido como "imprimación" y estas células también se dividieron más rápidamente. Por el contrario, los tumores de los animales que recibieron la terapia ineficaz, bloqueo del punto de control, no mostraron tal incremento en la prevalencia o proliferación.
AUMENTO DE LAS CÉLULAS T REGULADORAS
Los investigadores también observaron un aumento en una las llamadas células T reguladoras en los animales tratados de manera efectiva durante ese periodo. La presencia de estas células durante el rechazo del tumor fue sorprendente, ya que en el pasado se han correlacionado con un pronóstico negativo para muchos tumores. Esto "va en contra de la sabiduría convencional e indica la naturaleza compleja de las respuestas inmunes que llevan al éxito de la inmunoterapia", dice Engleman.
El rechazo de los tumores en los animales efectivamente tratados comenzó en el día 8. Pero no observaron diferencias en la tasa de proliferación de células inmunes en los tumores entre los dos grupos de animales durante este tiempo. De hecho, la proliferación de células inmunes en el tumor cesó en la fase de rechazo. Este hallazgo sugiere que, aunque la respuesta inmunitaria inicial se produce principalmente en el tumor, las respuestas inmunes en otras partes del cuerpo son probablemente responsables de mantener el ataque inmunológico.
Spitzer y sus colegas observaron aumentos en el número y actividad de las células inmunitarias en los ganglios linfáticos cerca del tumor durante las fases de imprimación y rechazo en los animales tratados eficazmente. Sorprendentemente, los mismos tipos de aumentos de células inmunitarias se vieron durante las fases de imprimación y rechazo en el bazo, así como en los ganglios linfáticos que se localizaron a una gran distancia del tumor.
En particular, se observó un aumento marcado en un tipo de célula T CD4 de memoria en la sangre, así como en los órganos linfoides periféricos, durante la fase de rechazo en ratones que recibieron terapia eficaz. Este hallazgo es importante porque el aumento de estas células T CD4 puede resultar útil como un indicador de la eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer que reciben diferentes formas de inmunoterapia, lo que permite a los investigadores y médicos desarrollar una manera de monitorizar con precisión la efectividad de las inmunoterapias en curso con una simple prueba de sangre no invasiva.
Esta posibilidad fue apoyada cuando los investigadores analizaron las células inmunes en la sangre de pacientes con melanoma que habían recibido inmunoterapia: vieron que que un subconjunto similar de células T CD4 se vinculó con una respuesta positiva. "La idea sería utilizar el aumento de estas células T CD4 como biomarcador para adaptar el tratamiento a cada individuo --dice Engleman--. Los médicos podrían aprender rápidamente si una terapia está funcionando o si cambiarse por un enfoque nuevo".
Además de identificar un potencial biomarcador de terapia eficaz, los investigadores demostraron que cuando se inyectaron células T CD4 de ratones tratados con éxito en tumores de animales no tratados, las células detuvieron el crecimiento de los tumores. La importancia de la respuesta inmunitaria sistémica se validó cuando los investigadores dieron a los roedores un compuesto que inhibía la capacidad de las células inmunitarias de migrar desde los órganos linfoides secundarios, como los ganglios linfáticos y el bazo, hasta el sitio del tumor.
Esta intervención permitió el crecimiento mantenido del tumor incluso con un tratamiento previamente eficaz. "En el pasado, los investigadores se centraron entender en detalle lo que está sucediendo a nivel molecular en las células inmunes dentro del tumor --describe Engleman--. Nosotros tomamos un enfoque que nos permitió alejarnos y mirar el sistema inmunológico en su conjunto, lo que nos posibilitó descubrir cómo las células inmunitarias trabajan juntas en todo el cuerpo para rechazar un tumor, y el enfoque promete ser ampliamente útil en muchos situaciones clínicas".
Además de guiar la terapia del cáncer, los investigadores también creen que la técnica podría ser útil en el seguimiento de los cambios que se producen durante un brote de enfermedad autoinmune, o para aprender más acerca de cómo el cuerpo ordena sus fuerzas para luchar contra una infección.
