MADRID, 4 Abr. (EUROPA PRESS) -
Investigadores de Hospital Infantil de Boston, en Estados Unidos, han demostrado cómo las conexiones cerebrales, o sinapsis, se pierden temprano en la enfermedad de Alzheimer y que el proceso comienza --y potencialmente podría detenerse-- antes de que las placas indicativas se acumulen en el cerebro. Su trabajo, publicado en la edición digital de 'Science', sugiere nuevas dianas terapéuticas para preservar la función cognitiva en una fase temprana del Alzheimer.
Liderada por Beth Stevens y Soyon Hong, del Centro de Neurobiología del Hospital Infantil de Boston, la investigación muestra en múltiples modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer que mecanismos similares a los utilizados para "podar" el exceso de sinapsis en el cerebro en desarrollo sano se activan indebidamente tarde en la vida. Al bloquear estos mecanismos, fueron capaces de reducir la pérdida de sinapsis en los ratones.
Actualmente, hay cinco medicamentos aprobados por la agencia norteamericana del medicamento para la enfermedad de Alzheimer, pero sólo impulsan temporalmente la cognición y no abordan las causas fundamentales del deterioro cognitivo en el Alzheimer. Muchos nuevos fármacos en desarrollo tienden a eliminar los depósitos de placa amiloide o reducir la inflamación en el cerebro, pero esta investigación sugiere que podrían dirigirse al Alzheimer mucho antes, antes de que ocurran estos cambios patológicos.
"La pérdida de sinapsis tiene una fuerte relación con deterioro cognitivo", dice Stevens, profesor asistente en el Departamento de Neurología en el Hospital Infantil de Boston e investigador principal del estudio. "Estamos tratando de volver al principio y ver cómo se inicia la pérdida de sinapsis", explica.
Stevens, Hong y sus colegas estudiaron la enfermedad de Alzheimer a través de una lente inusual: el desarrollo normal del cerebro en la infancia y la niñez. Durante años de investigación, el laboratorio de Stevens ha demostrado que los cerebros normales en desarrollo tienen un proceso de "podar" las sinapsis que no son necesarias, a medida que construyen su circuito.
LA PÉRDIDA DE SINAPSIS, INVOLUCRADA EN MUCHOS TRASTORNOS
"Entender un proceso de desarrollo normal profundamente nos ha proporcionado nuevas luces en la forma de proteger las sinapsis en la enfermedad de Alzheimer y, potencialmente, una serie de otras patologías", dice Stevens, señalando que la pérdida de sinapsis se produce también en la demencia frontotemporal, la enfermedad de Huntington, la esquizofrenia, el glaucoma y otros trastornos.
En modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer, el equipo demostró que la pérdida de sinapsis requiere la activación de una proteína llamada C1q, que etiquean las sinapsis para su eliminación. Entonces, las células inmunes en el cerebro llamadas microgliales "engullen" las sinapsis, similar a lo que ocurre durante el desarrollo normal del cerebro.
En los ratones, C1q se volvió más abundante alrededor de las sinapsis vulnerables antes de que se pudieran observar los depósitos de placa amiloide. Cuando Stevens y sus colegas bloquearon C1q, una proteína corriente abajo llamada C3, o el receptor C3 de la microglía, no se produjo pérdida de sinapsis.
"Ya se sabe que la microglía y el complemento están implicados en la enfermedad de Alzheimer, pero han sido ampliamente considerados como un evento secundario relacionado con la neuroinflamación relacionada con las placas, una característica destacada en etapas avanzadas de Alzheimer", señala Hong, primer autor del artículo de 'Science'.
"Nuestro estudio cuestiona este punto de vista y proporciona evidencia de que el complemento y la microglia están involucrados mucho antes en el proceso de la enfermedad, cuando las sinapsis ya son vulnerables y, potencialmente, podrían ser una diana para preservar la salud sináptica", añade.
Una forma humana del anticuerpo que Stevens y Hong utilizaron para bloquear C1q, conocida como ANX-005, se encuentra en desarrollo terapéutico temprano con Annexon Biosciences (San Francisco) y está avanzando en la clínica. Los investigadores creen que tiene potencial para algún día emplearse para proteger contra la pérdida de sinapsis en una variedad de patologías neurodegenerativas.
"Una de las cosas que este estudio pone de manifiesto es la necesidad de buscar biomarcadores para la pérdida de sinapsis y la disfunción --señala Hong--. Al igual que en el cáncer, si se trata a las personas en una etapa posterior de la enfermedad de Alzheimer, es posible que ya sea demasiado tarde".
Junto con el co-autor Dennis Selkoe, del Hospital Brigham y de la Mujer, en Estados Unidos, los investigadores también vieron que la proteína beta-amiloide, C1q y la microglía trabajan juntos para causar la pérdida de sinapsis en las primeras etapas de Alzheimer.
Ya se sabe que la forma oligomérica de beta-amiloide (múltiples unidades de beta-amiloide juntas) es tóxica para las sinapsis incluso antes de que se formen los depósitos de placa, pero el estudio mostró que se necesita C1q para este efecto. También sucede a la inversa: la microglía engulló las sinapsis sólo cuando los oligómeros de beta-amiloide estaban presentes.
