MADRID, 25 Jul. (EUROPA PRESS) -
Un equipo de investigadores de Gladstone Institutes, en San Francisco (Estados Unidos), en colaboración con el Centro de Biomedicina de Sistemas de Luxemburgo (LCSB), de la Universidad de Luxemburgo, ha revelado por primera vez el 'catálogo' completo de las células involucradas en el desarrollo del corazón, cómo se controlan y cómo una mutación en un solo gen puede tener consecuencias catastróficas.
Los defectos de nacimiento afectan a uno de cada 20 niños nacidos en todo el mundo y las malformaciones cardíacas congénitas son el más común y más letal. Gracias a la nueva tecnología de secuenciación de ARN de una sola célula, los investigadores finalmente pudieron discernir el papel de decenas de miles de células individuales durante la formación del corazón, que es esencial para determinar cómo las mutaciones genéticas causan enfermedades.
"Con la secuenciación del genoma, ahora podemos encontrar más fácilmente las variantes genéticas que creemos que están contribuyendo a una enfermedad --señala el presidente de Gladstone e investigador principal Deepak Srivastava--. El gran desafío es averiguar el tipo de célula específico en el que funciona esta variante y cómo se impactan esas células. Esto ha sido particularmente difícil para los defectos de nacimiento, dado que las variantes genéticas afectan solo a un pequeño subconjunto de las células en el órgano".
El catálogo que Srivastava y su equipo compilaron contiene todos los genes que están activos durante las diferentes etapas del desarrollo del corazón e identifica las células en las que se pueden encontrar, según publica en 'Nature'. Representa el primer paso para establecer la conexión entre una variante genética y un tipo de célula específico.
"Esto nos puede decir, entre muchas otras cosas, qué subconjunto de células están desempeñando funciones críticas en regiones específicas del corazón y que contribuyen a la causa subyacente de una enfermedad asociada con mutaciones genéticas", explica Yvanka De Soysa, estudiante de posgrado en el laboratorio de Srivastava.
Para completar el repositorio, los investigadores estudiaron cerca de 40.000 células cardíacas individuales de un modelo de ratón de desarrollo del corazón. La tecnología que hizo posible este estudio es la secuenciación de ARN de una sola célula. Este método sofisticado, que solo ha estado disponible comercialmente durante los últimos 3 años en su forma actual, permitió a los científicos recoger datos sobre miles de celdas individuales a la vez.
"Esta técnica de secuenciación nos permitió ver todos los diferentes tipos de células presentes en varias etapas del desarrollo del corazón y nos ayudó a identificar qué genes se activan y suprimen en el camino --añade Casey A. Gifford, científica en Gladstone--. No solo pudimos descubrir la existencia de tipos de células desconocidos, sino que también obtuvimos una mejor comprensión de la función y el comportamiento de las células individuales, información a la que nunca antes pudimos acceder".
Una vez que identificaron los numerosos tipos de células involucradas en el desarrollo del corazón, el equipo quiso aprender cómo se generan estos diversos tipos de células. Para hacerlo, se asociaron con biólogos computacionales en la LCSB que se especializan en el uso de datos de la secuenciación de ARN de una sola célula para descubrir los impulsores moleculares de diferentes tipos de células.
"Nuestro grupo tiene una larga historia en el desarrollo de modelos computacionales para comprender la conversión celular", explica Antonio Del Sol, jefe del grupo de Biología Computacional en la LCSB y profesor de investigación Ikerbasque en el Centro de Investigación CIC bioGUNE en Bilbao--. Tenemos la experiencia de estudiar redes completas de genes que controlan la identidad celular. Cuando nos unimos al proyecto, aplicamos nuestro método para predecir, sin ningún tipo de conocimiento previo, qué factores moleculares gobiernan el destino de estas diferentes células cardíacas".
El análisis computacional predijo los genes involucrados en la generación de tipos específicos de células en el corazón, lo que arrojó luz sobre la función de esas células. El análisis también apuntó a un factor importante, un gen llamado Hand2 que puede controlar la actividad de miles de otros genes, y que Srivastava descubrió y nombró hace más de dos décadas para posteriormente descubrir que es uno de los genes más importantes para la formación del corazón.
Pero hace unos 10 años, al tratar de descubrir cómo este gen afecta realmente a las células del corazón que forman el órgano, su trabajo llegó a un punto muerto porque las herramientas científicas para perseguir la investigación no existían. Hoy, al aplicar la secuenciación de ARN de una sola célula, él y sus colaboradores pudieron obtener una imagen mucho más detallada y completa de cómo la pérdida de Hand2 hace que diferentes poblaciones de células se desregulen.
Los ratones que carecen del gen Hand2 no forman la cámara ventricular derecha, que bombea sangre a los pulmones. Sorprendentemente, la nueva predicción hecha por los investigadores de Luxemburgo sugirió que Hand2 no se requiere para que las células sean instruidas para que se conviertan en células del ventrículo derecho, pero que es fundamental para formar las células del tracto de salida, la estructura donde los principales vasos sanguíneos salientes del corazón surgir.
"Esto no tenía sentido basándose en hallazgos anteriores --explica De Soysa--. Sin embargo, encontramos que, de hecho, Hand2 tiene funciones muy distintas para diferentes tipos de células".
La predicción computacional resultó ser correcta. El equipo descubrió que los corazones sin el gen Hand2 nunca hicieron células del tracto de salida, sino que hicieron células del ventrículo derecho.
"Revelamos diferencias sutiles en subconjuntos muy, muy pequeños de células que en realidad tienen consecuencias catastróficas y que podrían haberse pasado por alto en el pasado. Este es el primer paso para diseñar nuevas terapias", avanza Gifford.
Estos hallazgos también podrían guiar enfoques terapéuticos para ayudar tanto a los recién nacidos como a la creciente población adulta con cardiopatía congénita. Cuando los niños con un defecto de nacimiento son lo suficientemente afortunados para sobrevivir, la misma condición genética que causó el problema de desarrollo puede llevar a dificultades continuas para mantener un corazón sano durante toda la vida.
"Estamos empezando a ver las consecuencias a largo plazo en los adultos, y en este momento, realmente no tenemos manera de tratarlos
--apunta Srivastava--. Mi esperanza es que si podemos entender las causas genéticas y los tipos de células afectados, podríamos intervenir poco después del nacimiento para prevenir el empeoramiento de su estado con el tiempo".
Para Srivastava, el 'Santo Grial' sería obtener una imagen tan clara de los mecanismos involucrados en causar defectos cardíacos congénitos que se pudieran desarrollar estrategias preventivas para las personas con riesgo genético.
"El ácido fólico es el mejor paradigma: las madres embarazadas ahora toman niveles más altos de esta vitamina y pueden prevenir con éxito casi dos tercios de los casos de espina bífida --recuerda--. El objetivo final es crear medidas de salud pública similares que podrían reducir la incidencia general de defectos de nacimiento a través de la prevención. Pero primero, debemos saber dónde y cómo intervenir".
