Proteínas extraviadas causan trastornos genéticos

Laboratorio recurso
PIXABAY - Archivo
Publicado 07/09/2018 7:43:37CET

MADRID, 7 Sep. (EUROPA PRESS) -

Las convulsiones generalmente comienzan en los primeros meses de vida, pero, a menudo toman años, antes de que aquellos que padecen el raro síndrome de deficiencia de transportador de glucosa tipo 1 (Glut1) obtengan un diagnóstico correcto. Si el trastorno no se trata, los niños afectados experimentan retraso en el desarrollo y con frecuencia tienen problemas neurológicos. Varios defectos en un gen subyacen al síndrome y hacen que la proteína Glut1 pierda su función en la membrana celular: la proteína ya no transporta la glucosa desde la sangre al cerebro.

Cambios minúsculos en segmentos flexibles previamente poco detectados de la proteína Glut1 podrían conducir a graves alteraciones celulares; otros trastornos genéticos podrían ser causados por el mismo mecanismo. Estos son los hallazgos de un estudio dirigido por el profesor Matthias Selbach, del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular (MDC, por sus siglas en inglés), en Alemania, y publicado en la edición actual de la revista 'Cell'.

El equipo de Selbach quería responder una pregunta básica: ¿cómo los genes defectuosos causan enfermedades? Dentro del gen Glut1 hay muchos lugares donde una mutación puede alterar la estructura tridimensional de la proteína Glut1, lo que lleva a la pérdida de la función. Malformada y contorsionada, la proteína ya no puede llevar a cabo su tarea en la maquinaria celular y desencadena el síndrome.

El mismo proceso está en funcionamiento en la mayoría de los trastornos genéticamente determinados. "Pero el mecanismo involucrado en enfermedades determinadas genéticamente, o, en otras palabras, la causa a nivel molecular, a menudo no está claro", dice Katrina Meyer, estudiante de doctorado en el laboratorio de Selbach.

En una quinta parte de todas las enfermedades genéticas, según esta experta la estructura de la proteína no parece estar dañada en absoluto. En tales casos, apunta, la mutación ocurre en bucles flexibles en las proteínas, que hasta hace poco se pensaba que no tenían función porque carecían de una estructura definida. Pero las apariencias engañan: "Las llamadas regiones intrínsecamente desordenadas (IDR, por sus siglas en inglés) pueden acurrucarse contra otras proteínas como si fueran almohadas blandas, y así manipularlas".

Muchos procesos celulares se basan en esas interacciones entre proteínas. Las moléculas se entrelazan entre sí como engranajes, transferencia de energía o movimiento de palancas y sistemas de cintas transportadoras. Incluso, una sola proteína en el lugar equivocado puede tener consecuencias drásticas. Por lo tanto, Meyer comenzó investigando cuáles de las proteínas de la célula entran en contacto con regiones proteicas mutadas flexibles.

CAMBIO SUTIL CON UN GRAN IMPACTO

La estudiante de doctorado recreó 258 regiones de proteínas flexibles en tubos de ensayo, tanto variantes "sanas" como relacionadas con enfermedades, y luego agregó extractos de células humanas. El siguiente paso involucró el uso de espectrometría de masas para determinar qué proteínas interactúan con las proteínas artificiales.

En el experimento de Meyer, las regiones mutadas y "sanas" se acoplaron principalmente a los mismos socios de unión. Pero algunas de las proteínas mutadas perdieron por completo esta capacidad o se unieron a otras proteínas y, por lo tanto, alteraron el funcionamiento de la maquinaria celular.

Algunos cambios genéticos incluso afectan al transporte de proteínas intracelulares a través de este proceso. Un ejemplo es una mutación en el gen de la proteína Glut1 que hace que dos bloques de construcción específicos de proteínas, es decir, las leucinas, se encuentren una al lado de la otra, creando un llamado motivo dileucino. "Se sabe que este patrón atrae proteínas que ayudan a la célula a transportar otras proteínas dentro de su interior", dice Meyer.

Fue un momento especial cuando Meyer hizo este descubrimiento. ¿Podría ser que, en las personas afectadas por esta mutación, la proteína Glut1 no sea defectuosa, sino que haya terminado en el lugar equivocado de la célula? "Si la proteína en sí no se ve afectada, sino solo la función de transporte, existe la posibilidad de que se pueda tratar la causa subyacente, no solo el síntoma", explica Meyer.

Buscó bases de datos y encontró un paciente con síndrome de deficiencia Glut1 en el que la región de la proteína contenía una mutación que creaba el motivo dileucina. El paciente donó células y en pruebas de cultivos celulares, Meyer mostró que la proteína Glut1 mutada ya no estaba presente en la superficie de la célula, donde toma la glucosa. La proteína estaba en el interior de la célula como si se hubiera perdido.

El aparato celular involucrado en separar las vesículas de las membranas celulares y transportarlas al interior de la célula a través de la endocitosis es parcialmente responsable de desviar la proteína Glut1. Meyer pudo confirmar su hipótesis: cuando bloqueó este proceso, la proteína Glut1 encontró su camino de regreso alLa superficie celular y retomó la absorción de glucosa. "Esto podría ser bloqueado teóricamente por medicamentos", dice Meyer.